Adjuvant d'effet: infection et auto-immunité

Effet adjuvant: infection et auto-immunité. Cet article présentera: L'effet adjuvant dans l'infection et l'auto-immunité. 

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introduction

L'histoire du concept d'immunité de l'hôte remonte au 5ème siècle avant JC. L'historien grec ancien Thucydide a découvert que lorsque les survivants de la peste ont été de nouveau exposés à l'environnement qui a avant la peste, leur état ne s'est pas aggravé. Vers le 10ème siècle en Chine, on a également découvert que les survivants de la variole seraient protégés d'une réinfection de la maladie. Dans le même temps, dans la pratique de la vaccination contre la variole, les gens ont commencé à générer des croûtes ou des pustules de la variole dans la peau ou le nez des patients pour prévenir l'infection par la variole.

En 1796, Edward Jenner (1749-1823) a inventé la vaccination, inoculant le virus de la vaccin avant l'infection pour empêcher la variole de se propager chez l'homme. Lorsque le corps est infecté, la réponse immunitaire élevée provoquée par la protection peut être nocive pour le corps. Il y a plus d'un siècle, le premier cas d'hémoglobinurie paroxystique auto-immune humaine (syndrome de Donat-Landsteiner) était considéré comme un symptôme tardif de la syphilis. Des études ont montré que la fièvre rhumatismale et les cardiopathies rhumatismales sont incluses par une infection streptococcique et que la myocardite virale est liée au diabète de type 1 et à l'infection par le virus Coxsackie.

Sir William Osler (1849-1919) a souligné que la cause du décès chez les patients est la réponse immunitaire du corps plutôt que l'infection. Les maladies auto-immunes humaines résultent du mauvais héritage groupe de gènes qui contrôlent et augmentent collectivement la réponse auto-immune. Le gène de susceptibilité le plus important est un membre du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) codé par le gène de l'antigène leucocytaire humain. En plus de la susceptibilité génétique, des déclencheurs environnementaux (tels qu'une infection) sont nécessaires à l'apparition de maladies auto-immunes humaines.Selon les deux hypothèses de signal, les virus et les bactéries peuvent fournir les signaux spécifiques de l'autoantigène nécessaires pour activer les récepteurs des lymphocytes T (TCR).

La réponse immunitaire incontrôlable provoquée par les auto-antigènes endogènes est à l'origine de maladies auto-immunes. Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer la réponse spécifique de l'autoantigène après l'infection, y compris la simulation moléculaire, la dégénérescence des lymphocytes T, l'expansion des épitopes, la libération d'antigènes habituellement invisibles ou dissimulés et les modifications des auto-antigènes. Jusqu'à ces dernières années, moins d'attention a été accordée aux secondes signaux non clonaux et non spécifiques qui peuvent stimuler et aggraver la réponse auto-immune.

D'un point de vue historique, au XXe siècle, le mécanisme de reconnaissance spécifique de l'immunoglobuline, du TCR et de la sélection clonale pour identifier les antigènes pathogènes est dominant dans la recherche et la théorie immunitaires. Cependant, la survie de l'hôte infecté dépend de la structure inhérente des molécules immunitaires qui peuvent s'adapter au récepteur. Par exemple, la présentation de l'antigène (signal 1) et l'expression de molécules costimulatrices (signal 2) par les cellules innées présentant l'antigène immunitaire (APC) (telles que les macrophages et les cellules dendritiques) nécessaires à l ' activation de l'immunité adaptative.

Surtout, nous avons appris que les «adjuvants» peuvent améliorer la présentation de l'antigène dans le corps, y compris la stimulation par des mélanges développés par l'expérience. En fait, la forme de vaccin adjuvant au sel d'aluminium a été utilisée, mais son mécanisme d'action n'est pas entièrement compris. Charles Janway, JR (1943–2003) a qualifié les adjuvants de «sale petit secret» des immunologistes. La nouvelle compréhension de la reconnaissance des formes de l'immunité innée des agents pathogènes aide à expliquer l'effet auxiliaire.

 

 

Adjuvant d'effet

L'effet adjuvant est utilisé pour la première fois dans le rôle clé de Mycobacterium tuberculosis dans l'induction par Freund de la thyroïdite expérimentale. Il fait référence à l'utilisation d'un facteur microbien exogène qui favorise une réponse immunitaire spécifique à un antigène dans le corps avec un antigène. Ceux-ci inhérents Une fois le système immunitaire traité, l'antigène injecté est plus efficacement découvert et capturé par le système immunitaire adaptatif, ce qui conduit à l'amélioration de l'efficacité des cellules T et à l'expansion clonale.

De même, en termes d'autoantigènes, les adjuvants sont également responsables de l'activation des réponses immunitaires innées. Stimuler le développement de maladies auto-immunes. Dans d'autres cas, le mécanisme de tolérance immunitaire central et le périphérique d'échappement des lymphocytes T autoréactifs est déclenché par des adjuvants exogènes pour devenir des adjuvants auto-immuns. Les adjuvants peuvent activer l'APC pour vaincre les CD4 + et CD25 +. L'effet inhibiteur des lymphocytes T régulateurs conduit à l'activation des lymphocytes T auto-réactifs.

Les adjuvants sont basés sur une composition microbienne et ont une forte activité biologique. Les agents pathogènes infectieux produisent naturellement leurs propres effets adjuvants et peuvent induire eux-mêmes une immunité. Pour expliquer ce phénomène, Janway a proposé en 1989 que les composants moléculaires des micro-organismes infectieux conservés de manière évolutive - les modèles moléculaires associés aux pathogènes (PAMP) - soient appelés par un ensemble limité de codes germinaux non clonaux. Le système immunitaire inné qui détecte les récepteurs spécialisés pour les «récepteurs de reconnaissance de formes» (PRR).

 

Soutenu par l'hypothèse de Janway, Hoffman et ses collègues ont publié un rapport sur la réponse immunitaire antifongique médiée par Toll chez la drosophile en 1996. Il y a près de dix ans, Nüsslein-Volhard et ses assistants ont participé. La protéine transmembranaire de type I a été trouvée dans l'expérience de développement de la polarité dorsoventrale d'embryons de drosophile. En 1997, Janway et ses collègues ont rendu compte d'un homologue humain conservé de manière évolutive de Drosophila Toll, maintenant appelé TLR4, qui est un récepteur de type Toll humain (TLR). TLR4 s'est avéré contenir un domaine de répétition extracellulaire riche en leucine (LRR) et un domaine TIR intracellulaire.

On pense actuellement qu'il existe environ 10 TLR humains en tant que PRRS qui se lient aux PAMP via leur domaine extracellulaire contenant le LRR. La signalisation intracellulaire du récepteur du domaine TIR cytoplasmique distinctif induit des réponses antibactériennes et pro-inflammatoires efficaces. La définition de PAMPS a été élargie, éliminant le besoin d'analyse de chaque agent pathogène pour une évaluation structurelle, ce qui a trait au concept de «modèles moléculaires microbiens» (MAMP).Des études ultérieures ont montré que la libération d'une réponse inflammatoire à partir de molécules endogènes peut également activer des émetteurs de type Toll et conduire à utiliser de «modèles moléculaires liés au danger / dommage» (DAMP), élargi basé sur la signalisation moléculaire de l'hôte endogène.

Le concept de dommage ou de dommage au système immunitaire. La réponse immunitaire innée médie les effets adjuvants. Les PRR reconnaissent respectivement les PAMP / MAMP et les DAMP et sont attentifs à la présence d'infections et de lésions tissulaires dans le système immunitaire. Le PRR participe à l'effet adjuvant de l'APC pour fournir le signal costimulateur nécessaire 2 et la production de cytokines inflammatoires et pour produire une réponse immunitaire adaptative spécifique à l'antigène.

Les TLR représentent une famille de PRR membranaires à portée unique situés sur la surface cellulaire et sur la membrane endosomale. En bref, les TLR jouent un rôle vital dans l'immunité innée contre la réponse immunitaire de micro-organismes potentiellement nocifs. De plus, c'est également un biocapteur pour les lésions tissulaires. La capacité des TLR à réguler les réponses cellulaires aux agents pathogènes détermine la réponse immunitaire correspondante à l'infection. La combinaison de PAMP et de TLR guide spécifique la combinaison de molécules de liaison TLR pour activer une commande qui agit sur la transactivation des facteurs nucléaires de transcription inverse.

L'expression de cytokines inflammatoires induites par le NF-κB activé encore la réponse inflammatoire. Le facteur de régulation de l'interféron activé 3 (IRF-3) induit la transcription de gènes sensibles à l'irf-3. Le TLR et d'autres SDRP immunitaires innés jouent un rôle important dans la régulation de l'immunité adaptative. En outre, les TLR sont également des médiateurs efficaces de maladies inflammatoires stériles et non infectieuses (athérosclérose, lésion d'ischémie-reperfusion myocardique, rejet de greffe et de nombreuses maladies auto-immunes).

Le système immunitaire inné peut également détecter les enzymes protéolytiques pendant le processus d'infection par l'hôte et les agents pathogènes. Lorsqu'elles sont exposées à des agents pathogènes, les cellules hôtes rencontrent plusieurs agonistes du PRR en même temps. Lorsqu'elle est activée par divers composants microbiens, tels que les PAMP et les protéases, l'interaction coordonnée des voies de transduction du signal peut être déclenchée par le PRRS immunitaire inné et réguler l'inflammation par synergie ou antagonisme. Par conséquent, l'intégration de signaux provenant de plusieurs PRR peut entraîner des réponses inflammatoires spécifiques à une combinaison de stimuli environnementaux.

 

Auto-immunité auxiliaire de l'infection virale:

Preuve de myocardite virale causée par le virus Coxsackie Environ la moitié des myocardites infectieuses humaines étaient auparavant infectées par un virus aigu. La myocardite est une maladie cardiaque grave, en particulier chez les jeunes. Elle peut évoluer vers une cardiomyopathie dilatée et une insuffisance cardiaque requise pour une transplantation cardiaque. Elle est générale causée par le virus Coxsackievirus B3 (CB3) et un entérovirus à ARN à brin positif de la famille des picornaviridae. La myocardite infectieuse humaine peut être reproduite dans un modèle expérimental murin de myocardite.

Dans la phase chronique, l'ARN viral non infectieux peut être détecté. Cependant, la phase chronique de la myocardite virale est une myocardite auto-immune expérimentale induite par l'immunité à la myosine cardiaque ou à ses peptides. Il faut souligner que l'immunité myocardique à la myosine nécessite une stimulation continue d'émulsions CFA puissantes pour induire la maladie. Si la myosine myocardique est émulsionnée, l'inflammation cardiaque ne se produira pas, au lieu d'être présente dans l'IFA.

Par conséquent, l'environnement de cytokine inflammatoire produit par une infection virale ou un adjuvant exogène efficace détermine le degré d'inflammation, et le degré d'inflammation détermine le taux de progression de la myocardite chronique. Pendant l'infection, les éléments viraux génétiquement déterminés sont perçus comme des PAMP par le biais des TLR et d'autres PRR. L'ARN viral est reconnu par les récepteurs de type Toll 3, 7 et 8, qui sont également des capteurs de cellules ARN hélicase.

Le codage du mutant TLR3, la myocardite entérovirale et la cardiomyopathie dilatée chez les patients présentent que la réponse antivirale IFN-β médiée par CB3 n'a pas réussi à contrôler la réplication de CB3 in vitro. Le PAR2 indépendant de la structure inhibe les réponses antivirales IFN-γ et β induites par TLR3, aggravant ainsi la myocardite induite par CB3 (Weithuser et al., 2013). En revanche, le récepteur de thrombine PAR1 favorise les réponses antivirales IFN-γ et β induites par TLR3, protégeant ainsi la myocardite virale provoquée par CB3. Les réponses immunitaires antivirales efficaces ont généralement des effets protecteurs et contribuent au développement de plusieurs maladies auto-immunes chez l'homme.

 

L'infection par CB3 active également d'autres SDRP innés pour induire l'expression de cytokines pro-inflammatoires (telles que l'IL-1 et le TNF-α), ce qui est essentiel pour le développement de la myocardite auto-immune après une infection virale. Il a été rapporté que TLR4, TLR7 et TLR8 médient la production de cytokines induite par CB3 in vitro, tandis que TLR4 et TLR9 favorisent la myocardite aiguë induite par CB3 in vivo. MDA5 et la protéine de molécule adaptatrice (MAVS) sont la clé de la survie pendant le facteur d'infection CB3.

Chez les souris sensibles à l'infection CB3, l'IL-1 exogène a aggravé la myocardite et le blocage de l'IL-1 peut réduire la gravité de la maladie. La production de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 protège la myocardite induite par l'immunité CB3 ou myosine CFA. Chez la souris contre la myocardite chronique (telle que B10), la résistance peut être surmontée, et si l'IL-1, le TNF-α ou le LPS induit joue un rôle au cours de l'infection par CB3, la maladie sera induite. L'IL-1 et le TNF-α peuvent augmenter l'inflammation locale et provoquer des lésions tissulaires.

Ces cytokines peuvent également inciter les APC à fournir des signaux de stimulation pour activer les cellules non spécifiques de l'antigène par des effets adjuvants. Dans l'adjuvant combiné du modèle EAM, l'extrait mycobactérien et la toxine de la coqueluche ont fait partie des signaux via TLR4. En outre, les composants du muramyl dipeptide extraits de Mycobacterium tuberculosis activent également les inflammasomes, ce qui nécessite LPS / TLR4 pour démarrer.

Par conséquent, la similitude observée dans le développement de la myocardite induite par CB3 et du modèle EAM peut être due à la capacité des PAMP dans CB3 et du composant mycobactérien du CFA à réaliser le processus de réponse immunitaire innée des PRR. Au stade précoce de l'infection, CB3 se réplique pour inhiber le centre de défaut TLR4, ce qui est cohérent avec la fonction antivirale dans la voie tlr4-irf-3. Cependant, la phase immunitaire après l'activation de TLR4 favorise les maladies auto-immunes induites par CB3.

Cette observation est cohérente avec un rapport récent selon lequel l'absence de TLR4 dans les cellules T CD4 + fait presque disparaître l'effet inflammatoire auto-immun, puis peut ralentir la réponse T helper 17 (Th17). Par conséquent, dans le processus de réponse immunitaire innée, TLR4 active le système immunitaire pour alerter l'hôte pour empêcher la réplication du virus, mais peut alors favoriser les maladies auto-immunes. En outre, TLR4 estime également que les signaux de lésion endogène augmentent davantage la réponse inflammatoire locale et contribuent à l'effet adjuvant.

Comme les «maladies adjuvantes» sont de puissants promoteurs de la réponse immunitaire adjuvante, la question a été soulevée de savoir si les adjuvants peuvent être induits seuls dans les maladies auto-immunes humaines. Le précédent de cette possibilité a été inclus dans le prix en charge du CFA par Pearson en 1956, plutôt que dans un rapport au cours de la période IFA, qui a provoqué une arthrite inflammatoire simple ou multiple chez les rats Wistar et Long-Evans. D'autres systèmes comprennent les yeux, la peau, le tractus gastro-intestinal et la muqueuse urogénitale.

Le mécanisme de cette maladie n'est pas encore clair, mais il est possible que chez ces animaux spéciaux, des adjuvants utilisés pour améliorer le processus auto-immun. Jusqu'à présent, les humains n'ont pas rapporté de résultats similaires. Des vaccins similaires utilisés aux États-Unis ne contiennent aucun adjuvant. Les deux formulations différentes des taux d'effets indésirables rapportés sont comparables. Utilisation des adjuvants et des maladies auto-immunes pour prévenir le cancer. Lorsque la surveillance immunitaire est affaiblie, son propre inconvénient est qu'elle contribuera au développement du cancer.Des adjuvants non clonaux peuvent être utilisés pour obtenir un renforcement immunitaire et améliorer la réponse immunitaire anticancéreuse.

Historiquement, les infections sévères chez les patients porteurs de tumeurs ont conduit à la régression spontanée des tumeurs. William Conley (1862–1936) a été le pionnier de l'utilisation de toxines de goberge, y compris des extraits qui tuent Streptococcus pyogenes à Gram positif et Serratia marcescens à Gram négatif. Il a été rapporté que la préparation était injectée directement dans le site de la tumeur pour traiter avec succès diverses tumeurs. Perfusion vésicale BCG (BCG) - Guérin est un ARN simple brin efficace associé à TLR7, un agoniste de l'imiquimod pour le traitement du cancer superficiel de la vessie, et a été utilisé avec succès comme crème pour la peau pour le traitement des tumeurs .

Les cellules tumorales sont génétiquement modifiées pour exprimer la flagelline bactérienne, activer TLR5 et induire récemment des réponses immunitaires efficaces spécifiques à la tumeur dans le corps. Bien que plusieurs mécanismes peuvent être utilisés dans l'activité antitumorale de ces immunomodulateurs, l'activation du système immunitaire inné par le biais d'un PRR spécifique peut être le centre de l'infection et / ou des lésions tissulaires pour entraîner la réponse inflammatoire et les effets des adjuvants auto-immuns.

 

Conclusion:

Au XXe siècle, les concepts d'adjuvants basés sur des observations et des expériences et des percées dans les théories immunitaires ont joué un rôle important dans la promotion de notre compréhension du système immunitaire. Les adjuvants et les infections naturelles peuvent exercer une activité immunostimulante efficace grâce à des effets adjuvants, ce qui peut conduire à des maladies auto-immunes.

Le puissant effet adjuvant peut également être utilisé pour développer de nouvelles thérapies antitumorales et des vaccins efficaces. Le but du vaccin est de reproduire la protection apportée par l'infection tout en minimisant le risque.

Les dernières avancées dans la compréhension des mécanismes moléculaires utilisés dans l'activation des cellules immunitaires présentent des opportunités pour affiner le développement de vaccins et une stratégie pour l'effet adjuvant pour reconnaître les systèmes immunitaires spécifiques.

 

Résumé de l'éditeur:

Pensez à un film hollywoodien «Zombie World War» face à la catastrophe d'une infection virale inconnue, le protagoniste a vivement découvert que les patients infectés par d'autres maladies sont automatiquement immunisés contre le virus inconnu, guidant ainsi les scientifiques du point de vue de l'immunité biologique. Trouvé une solution.

Évidemment, cette méthode n'est pas le brainstorming et la création sans contrainte du réalisateur. C'est ce que les scientifiques appellent souvent l'immunité de l'hôte. Ce concept dépend de la capacité des molécules immunitaires à saisir efficacement et de manière adaptative la structure du récepteur de liaison, ce qui affecte la survie de l'hôte infecté. Nous savons que les adjuvants ont toujours eu la capacité d'améliorer la présentation de l'antigène. Pour cette raison, les scientifiques ont évalué l'effet adjuvant naturel de la maladie infectieuse elle-même dans le mécanisme de l'infection et l'auto-immunité sous infection virale.

Si une percée peut être faite dans ces deux aspects, elle sera très probablement appliquée au développement et à la production de nouveaux adjuvants. Il apporte une contribution considérable au développement de vaccins antiviraux humains.

 

 

(source: internet, référence uniquement)