Cancer du poumon 丨 Récapitulatif de recherche de la série de thérapies ciblées par mutation EGFR

 

Cancer du poumon 丨 Récapitulatif de recherche de la série de thérapies ciblées par mutation EGFR. La SSP médiane du groupe osimertinib était de 15,8 mois et la SSP médiane du groupe combiné était de 14,6 mois (HR 1,09, IC à 95%: 0,51-2,32, P = 0,83) . La SG médiane n'a pas été atteinte (HR 2,42 (IC à 95%: 0,82-7,15), p = 0,10).

La formation du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) est lié à une variété de mutations oncogènes, telles que la mutation EGFR, le réarrangement ALK / ROS1, le saut d'exon MET14 et le réarrangement RET. Des médicaments ciblés ont donc commencé à apparaître. En raison de leurs avantages significatifs de haute efficacité, de faible toxicité et de forte spécificité, ils ont essentiellement occupé le trône du traitement de première ligne du CPNPC.

En 2019, nous avons lancé la série d'articles «Cancer du poumon 丨 Médecine de précision». En raison du développement rapide des médicaments ciblés, nous mettrons à jour les thérapies ciblées pour que chacun puisse les trouver plus facilement.

 

Résumé de l'article EGFR

Cancer du poumon 丨 Médecine de précision, thérapie ciblée pour les mutations sensibles de l'EGFR (2019)

EGFR-TKI de 1ère génération

1. Étude IPASS: géfitinib vs chimiothérapie, la SSP est de 9,6 vs 6,3 mois

2. Étude ASSURE: Erlotinib vs chimiothérapie, la SSP est de 11,0 vs 5,5 mois

3. Une étude: métastases cérébrales, traitement par impulsions d'erlotinib

4. Etude CONVINCE: Icotinib vs chimiothérapie, la SSP est de 11,2 vs 7,9 mois

5. Étude AUGMENTATION: augmentation de l'icotinib, prolongation de la SSP dans le sous-groupe L858R

EGFR-TKI de 2e génération

6. Recherche de la série LUX-LUNG: Afatinib prolonge la SSP et une activité anti-mutation rare

7. Étude ARCHER 1050: dacomitinib vs géfitinib, la SG était de 34,1 vs 27,0 mois, et la réduction de dose n'a pas réduit l'effet

EGFR-TKI de 3e génération

8. Étude ADAURA: le traitement adjuvant postopératoire par osimitinib réduit le risque de récidive de la maladie ou de décès de 80%

9. Étude AURA3: deuxième ligne avancée, osimertinib vs chimiothérapie, PFS 10,1 vs 4,4 mois, respectivement

10. Étude FLAURA: médicaments ciblés tardifs de première intention, osimertinib vs de première génération, OS 38,6 vs 31,8 mois respectivement, respectivement

11. Métastases cérébrales: étude AURA3, analyse du sous-groupe d'étude FLAURA, l'osimertinib peut prolonger la nécessité de la SSP

12. Etude APOLLO: fin de deuxième ligne, l'ORR de l'amétinib a atteint 68,9%, la SSP était de 12,3 mois; transfert cérébral prolongé PFS

13. Une étude: en fin de deuxième ligne, l'ORR du vometinib était de 74,1%, la SSP était de 9,6 mois; transfert cérébral prolongé PFS

EGFR-TKIs + anti-vasculaire

14. A + T (médicaments ciblés de première génération): RELAY, NEJ026, recherche ARTEMIS, A + T prolonge la SSP

15. A + T (Osimertinib): quelle que soit la première ou la deuxième ligne, la SSP ne peut pas être prolongée de manière significative

EGFR-TKIs + chimiothérapie

16. Étude JMIT: Gefitinib + chimiothérapie vs géfitinib, la SSP est de 15,8 vs 10,9 mois

17. Étude NEJ009: Gefitinib + chimiothérapie vs géfitinib, OS 52,5 vs 38,8 mois

18. Etude NEJ032A: osimertinib + chimiothérapie vs osimertinib, la SSP est de 14,6 vs 15,8 mois

Stratégies de traitement de la résistance aux médicaments

19. Voir le texte pour plus de détails

 

 

EGFR-TKI de 1ère génération

 

Géfitinib, Erlotinib

Etude clinique de phase III (IPASS):

Par rapport aux schémas chimiothérapeutiques traditionnels, le traitement ciblé par le géfitinib pour les patients présentant un CPNPC avancé avec des mutations sensibles à l'EGFR a un meilleur effet (ORR: 71,2% vs 47,3%, PFS médiane: 9, 6 mois vs 6,3 mois, Bit OS moyen: 21,6 mois vs 21,9 mois), les effets secondaires toxiques (tels que la suppression de la moelle osseuse) ont été transformés réduits. L'étude a identifié le géfitinib comme traitement de première intention pour les patients atteints de CPNPC mutant EGFR. Les derniers résultats IPASS présentent que quel que soit le statut de mutation de l'EGFR, les taux de survie globale des deux groupes de patients sont similaires.

Etude clinique de phase III (ENSURE):

La SSP médiane du groupe erlotinib et du groupe chimiothérapie était respectivement de 11,0 mois et 5,5 mois, la SG médiane était de 26,3 mois et 25,5 mois et l'ORR était de 62,7% et 33, 6%, respectivement.

Métastases cérébrales

Cancer du poumon mutation EGFR métastases cérébrales, vous pourriez aussi bien essayer la thérapie par impulsions erlotinib

Lcotinib (Chine)

Essai clinique contrôlé parallèle, randomisé, en double aveugle (ICOGEN):

Il montre que l'icotinib a une efficacité similaire à celle du géfitinib dans le traitement du CPNPC de stade IIIB / IV, mais sa tolérance et sa sécurité sont meilleures que le géfitinib. Un essai ultérieur de phase IV l'a confirmé.

Essai clinique ouvert de phase III randomisé (CONVINCE):

Utilisation de première intention de l'icotinib et la chimiothérapie traditionnelle («cisplatine + pémétrexed» associé à un traitement d'entretien au pémétrexed) pour le traitement des patients atteints de CPNPC avec des mutations sensibles à l'EGFR de stade IIIB IV ont été comparées. Les résultats ont montré que la SSP médiane du groupe icotinib était significativement plus longue que celle du groupe chimiothérapie (11,2 mois vs 7,9 mois) et que la première était significativement meilleure en sécurité et tolérabilité que la seconde, mais il n ' y avait pas de différence significative dans l'OS médian entre les deux groupes.

AUGMENTER la recherche:

L'icotinib, médicament ciblé contre le cancer du poumon, peut-il augmenter la dose pour augmenter l'efficacité?

 

 

EGFR-TKI de 2e génération

Bien que les EGFR-TKI de première génération ont montré une efficacité clinique dans le traitement du CPNPC avancé, la SG médiane n'a pas montré un avantage significatif par rapport à la chimiothérapie traditionnelle, et il est facile de résister à la résistance aux médicaments .

Afatinib

Essais cliniques de phase III (LUX-LUNG3, LUX-LUNG6):

Tous ont montré que l'afatinib en tant que traitement de première ligne pour les patients atteints d'adénocarcinome NSCLC mutant EGFR, par rapport à la chimiothérapie standard traditionnelle, la SSP médiane et l'ORR étaient significativement améliorés, mais il n'y avait pas de différence significative dans la SG médiane. Dans la dernière analyse du sous-groupe LUX-LUNG6, l'afatinib a montré une amélioration significative de la SG médiane des patients porteurs d'une mutation EGFR 19del par rapport au groupe chimiothérapie (OS médiane: 31,6 vs 16,3 mois ), mais chez les patients porteurs d'une mutation L858R.

Essai clinique de phase ⅡB (LUX-LUNG7):

L'efficacité de l'afatinib et du géfitinib chez les patients porteurs de mutations EGFR (19del, L858R) ont été comparées, le TRG de l'afatinib et du géfitinib (70% vs 56%), la SSP médiane (11,9 mois vs 10,9 mois) et le temps d'échec du traitement (TTF: 13,7 mois vs 11,5 mois) étaient statistiquement significatifs, mais la SG médiane n'était pas statistiquement significative, et la différence d'efficacité entre les sous-groupes 19del et L858R n'étaient pas non plus statistiquement significatifs. Cependant, pour les patients présentant des mutations EGFR non classiques (telles que L861Q, G719S, etc.), l'efficacité des EGFR-TKI de première et troisième génération n'est pas idéale, et l'afatinib peut améliorer les bénéfices de survie de ces patients.

Mutations rares

Comment traiter le cancer du poumon avec des mutations EGFR rares, envisagez l'afatinib

 

Dacomitinib

ARCHER 1050 est une étude clinique globale multicentrique, randomisée et ouverte de phase III, qui vise à comparer l'efficacité et l'innocuité du dacomitinib et du géfitinib dans le traitement de première intention des patients atteints de CPNPC avancé avec des mutations sensibles à l «EGFR. Le dacomitinib EGFR TKI de deuxième génération est un inhibiteur pan-HER (EGFR / HER1, HER2 et HER4) qui peut se lier de manière sélective et irréversible à sa cible de réduire de la famille HER, assurant une inhibition à long terme.

Conception de l'étude (transfert cérébral exclu)

Caractéristiques de base du patient

 

Les données de l'étude ARCHER 1050 publiées par la réunion annuelle 2018 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) ont montré que par rapport au groupe géfitinib, le groupe dacomitinib présentait une survie sans progression (SSP) et une SG prolongées [ 1], le dacotinib est devenu le premier EGFR TKI pour fournir une amélioration cliniquement significative de la SG. Sur la base des résultats de la recherche ARCHER 1050, le dacotinib a été répertorié dans le monde entier et a également été approuvé pour une liste nationale en mai 2019.

Lors de l'ESMO Asia 2019, après 47,9 mois de suivi, les données OS de l'étude ARCHER 1050 ont été mises à jour [2]. La SG dans le groupe dacomitinib et le groupe géfitinib était de 34,1 mois contre 27,0 mois, respectivement. Chez les patients asiatiques, la SG médiane des deux groupes était de 37,7 mois contre 29,1 mois, soit une augmentation de 8,6 mois (test bilatéral P = 0,0457).

 

Système d'exploitation de la population totale

Analyse de sous-groupes

Selon l'analyse du type de mutation génique du patient, la SG médiane des patients de la mutation 19del, du groupe dacomitinib et du groupe géfitinib était de 36,7 mois contre 30,8 mois, respectivement; chez les 21 patients avec mutation L858R, la SG médiane des deux groupes était respectivement de 32,5 mois vs 23,2 mois. En outre, l'étude a également révélé qu'après la réduction de la dose de dacomitinib, cela n'affectait pas le bénéfice de la SG du patient.

Réduction de la dose par rapport à la SG dans la population asiatique

SG chez les patients à différents niveaux de dose

En 2021, Lung Cancer a annoncé la mise à jour des résultats de l'étude de phase III ARCHER 1050 [3]: dans la population chinoise, dacomitinib comparé au géfitinib, l'ORR des deux groupes était de 77,1% contre 72 , 7% et la SSP était de 16 respectivement. Mois contre 9,2 mois, la SG était de 32,5 mois et 24,9 mois, respectivement, et le bénéfice de la SG était cohérent avec la population globale de l'étude et la population asiatique.

PFS évalué par IRC

OS de la foule chinoise

Selon l'analyse basée sur le type de mutation génique du patient, chez les patients porteurs d'une mutation 19del, la SG médiane du groupe dacomitinib et du groupe géfitinib était de 33,2 mois contre 25,9 mois, respectivement; chez les patients porteurs d'une mutation 21 L858R, la SG médiane des deux groupes était respectivement de 26,7 mois vs 23,2 mois.

Population chinoise PFS: 19del (en haut), L858R (en bas)

OS chinois: 19del (en haut), L858R (en bas)

 

Sécurité:

Dans la population asiatique, les événements indésirables (EI) les plus courants dans le groupe dacomitinib étaient la diarrhée (90,6%), la paronychie (64,7%), la dermatite acnoïde (56,5%), la stomatite ( 51,2%) et la gemfibrillaire Les événements indésirables les plus courants dans le groupe tinib étaient diarrhée (56,8%), élévation de l'alanine aminotransférase (ALT) (46,0%) et élévation de l'aspartate aminotransférase ( AST) (42,6%). Chez tous les patients recevant un traitement de réduction de dose de dacomitinib, après la première et la deuxième réduction de dose, passer de la diarrhée de grade 3, de la stomatite, des éruptions cutanées, de la peau sèche, etc. une diminution.

 

 

EGFR-TKI de 3e génération

À l'heure actuelle, l'utilisation clinique des EGFR-TKI pour traiter le NSCLC avancé est efficace, mais la plupart des patients développent une résistance aux médicaments après 6 à 13 mois de traitement, qui se manifeste par une progression tumorale. Ce phénomène est appelé «résistance secondaire aux médicaments». Le mécanisme de résistance aux médicaments le plus courant des EGFR-TKI de première et deuxième génération est la mutation T790M dans l'exon 20 (40% -55%), et les EGFR-TKI de troisième génération sont des médicaments spécifiquement adaptés pour mutation T790M.

Osimertinib

Traitement adjuvant postopératoire

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Recherche AURA3

L'étude AURA-3 [4] est une étude clinique randomisée, prospective, de phase III qui comprend des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules locales ou métastatiques qui ont reçu un traitement médicamenteux de première génération de type TKI et ont des mutations T790M, et ceux qui remplissent les critères d'inscription, reçoivent 80 mg d'osimertinib dans un rapport 2: 1, par voie orale, une fois par jour ou par chimiothérapie, le schéma de chimiothérapie est le pémétrexed ( 500 mg / m2), associé au cisplatine 75 mg / m2 ou au carboplatine (ASC = 5), une chimiothérapie est effectuée toutes les trois semaines et la limite supérieure de traitement est de 6 cycles.Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que la maladie progresse, qu'une toxicité intolérable survienne ou que le consentement éclairé soit retiré.

Lorsque les patients sont dépistés, ils doivent fournir du sang périphérique et effectuer un test T790M basé sur la méthode Cbas. Les patients qui n'ont pas progressé après avoir reçu une double chimiothérapie à base de platine sont autorisés à recevoir un traitement d'entretien par le pémétrexed. Dans le même temps, cette partie des patients est autorisée à recevoir un traitement par osimertinib, mais l'application combinée de pémétrexed et d'osimertinib n'est pas autorisée. Si le chercheur estime que le patient peut continuer à bénéficier du traitement par osimertinib après la progression de la maladie, le patient est autorisé à continuer à recevoir le traitement médicamenteux.

Le critère principal d'évaluation d'AURA-3 est la SSP établie par l'investigateur, et la SG et les lignes de sécurité sont des paramètres secondaires. Tous les patients ayant reçu une randomisation constituaient un ensemble d'analyse complet, et les patients ayant reçu au moins une chimiothérapie ou un traitement par osimertinib constituant une analyse et un ensemble de sécurité. La SG est définie comme le temps écoulé entre le début de la randomisation et le décès du patient, toutes causes confondues, et l'évaluation de l'efficacité est effectuée tous les 6 cycles. L'étude utilise la méthode RPSFTM pour corriger l'effet de croisement.

À la fin des données finales, 415 patients ont reçu au moins un traitement médicamenteux à l'étude. Il y avait respectivement 279 et 136 patients dans le groupe osimertinib et 136 patients dans le groupe chimiothérapie. 73% des patients ayant reçu une double chimiothérapie contenant du platine ont reçu de l'osimertinib après progression. Les caractéristiques de base entre les deux groupes étaient équilibrées et comparables. La durée médiane d'exposition au traitement était de 13,8 mois et 4,3 mois, respectivement. Au moment de l'analyse des données, 10% et 0% des patients des deux groupes recevaient toujours le traitement médicamenteux à l'étude.Dans l'analyse finale des données, 67% et 66% des patients du groupe osimertinib et du groupe chimiothérapie sont décédés. 21% et 19% des patients des deux groupes étaient toujours en suivi de survie.

 

Résultats AURA3 précédemment publiés rapportés [5], SSP médiane (10,1 mois vs 4,4 mois), ORR (71% vs 31%) dans le groupe osimertinib et chimiothérapie, et SSP médiane de 144 cas de métastases du SNC (8 , 5 mois vs 4,2 mois)), EIM (23% contre 47%).

En 2020, «Ann Oncol» a publié l'OS final, et le temps de suivi médian des deux groupes était de 23,5 mois et 20,3 mois respectivement,. La SG médiane du groupe osimertinib et du groupe chimiothérapie était de 26,8 mois et 22,5 mois, respectivement, HR = 0,87, P = 0,277, la différence n'était pas statistiquement significative. Les taux de SG à 12 mois des deux groupes étaient de 83% et 78%, les taux de SG à 24 mois étaient de 55% et 43%, et les taux de SG mensuels de 36% étaient de 37% et 30% ( Figure 2).

Analyser OS des deux groupes

Analyse de sous-groupes OS

 

 

Analyse de sous-groupes:

Dans la grande majorité des sous-groupes, l'osimertinib a montré une meilleure efficacité, mais chez les hommes et le sous-groupe présentant des métastases du système nerveux central au départ, les premiers à recevoir une chimiothérapie ont montré une meilleure tendance des bénéfices . Sur la base de l'analyse du sang périphérique, la SG médiane des patients avec une mutation T790M négative dans le sang périphérique était de 34,9 mois, ce qui était numériquement mieux que les 23,9 mois de patients positifs. Après ajustement pour tenir compte des effets croisés, la SG des deux groupes était de 26,8 mois et 15,9 mois, respectivement.

Sécurité:

Les résultats de l'analyse de sécurité sont cohérents avec les rapports antérieurs et il n'y a pas de nouveaux signaux de sécurité. Dans les deux groupes, 85% et 89% des patients ont eu des effets indésirables, parmi ceux auxquels s'ajoutent des effets indésirables au-dessus du grade 3 était respectivement de 9% et 34%. L'incidence de la maladie pulmonaire interstitielle et de la pneumonie dans le groupe osimertinib était de 2% et 3%, respectivement. Parmi eux, 1% et 2% des maladies pulmonaires interstitielles et des pneumonies ont été signalées comme liées au médicament à l'étude. Dans les deux groupes, respectivement 4% et 1% des patients sont décédés des suites indésirables.

Recherche FLAURA

556 patients non visés d'un cancer du poumon avancé (mutation EGFR: exon 19 del. Ou L858R) ont été répartis au hasard dans deux groupes de traitement: groupe osimertinib et autres EGFR-TKI. L'étude n'exclut pas les patients présentant des symptômes stables de métastases du SNC. Tous les patients ont reçu le traitement médicamenteux de l'essai jusqu'à ce que la maladie progresse ou que les effets secondaires réservés pas pu être tolérés ou que le patient soit volontairement retiré de l'essai. Les patients témoins avec une progression confirmée de la maladie ou une mutation T790M peuvent passer au traitement par osimertinib sans insu.

L'analyse des données au 12 juin 2017 de la précédente étude FLAURA a montré que [6], l'ORR du groupe osimertinib et du groupe EGFR-TKI de première génération étaient similaires (80% vs 76%), et la SSP médiane (18,9 mois contre 10,2 mois), EIM (34% contre 45%).

En janvier 2020, «N Engl J Med» a annoncé les résultats finaux de la recherche [7], la survie globale médiane de l'osimertinib dans le traitement de première intention du CPNPC était de 38,6 mois (IC à 95%, 34,5-41,8), et la médiane globale de survie du groupe témoin était de 31,8 mois (IC 95%, 26,6-36,0), (Risque de décès [HR] = 0,80; IC 95,05%, 0,64-1,00; P = 0,046). Après 3 ans de traitement, 79/279 cas (28%) dans le groupe osimertinib et 26/277 cas (9%) dans le groupe témoin ont continué à recevoir le médicament d'essai, avec une durée médiane de 20,7 mois vs 11,5 mois, respectivement. 42% des patients du groupe osimertinib ont rapporté des événements indésirables de grade 3 ou plus, contre 47% dans le groupe témoin.

OS

Analyse de sous-groupes

Discussion: Les patients inclus dans FLAURA étaient tous un CPNPC avancé non traité avec mutation EGFR. Ces patients ont reçu un SSP plus longue et une SG plus longue après avoir reçu un traitement par osimertinib. Les deux groupes ont été suivis pendant au moins 39 mois. Même s'il y avait un croisement du groupe témoin au groupe ositinib, la survie globale médiane du groupe ositinib était de 6,8 mois de plus que celle du groupe témoin, avant le risque de décès de 20%. En outre, le nombre de patients du groupe ossitinib qui ont continué à recevoir le traitement médicamenteux à l'essai à 36 mois était trois fois supérieur à celui du groupe témoin.Même si les patients du groupe osimertinib ont mis plus de temps à prendre le médicament, l'avertissement des événements indésirables était toujours similaire.

Dans l'analyse stratifiée, la plupart des sous-groupes ont utilisé un bénéfice de survie avec l'osimertinib, et un bénéfice de survie globale avec l'osimertinib a été utilisé. De plus, l’équipement de survie de chaque sous-groupe est différent. Chez les patients asiatiques et le sous-groupe de mutations L858R, le hazard ratio est proche de 1,0 asiatiques La courbe montre qu'il y a un début la tendance des bénéfices de l'osimertinib et il se poursuit depuis environ 3 ans. En tant que deuxième point final de l'étude, les données d'analyse des sous-groupes de la population asiatique dans cette étude ne sont pas suffisantes pour l 'En d'autres termes, on ne sait pas si l'utilisation de la première intention du CPNPC pour la survie globale des populations asiatiques en bénéficiera.

Des études antérieures ont confirmé que l'osimertinib chez les patients porteurs de mutations EGFR T790M est plus efficace que les autres traitements EGFR-TKI. Par conséquent, l'étude a permis au groupe témoin de passer au groupe ositinib, ce qui peut conduire à une mOS prolongée dans le groupe témoin (31,8 mois). Des études antérieures ont montré que la mOS du traitement de première ou de deuxième intention par EGFR-TIK se situe entre 18 et 28 mois. La récente étude ARCHER 1050 a montré que la mOS du géfitinib et du dacomitinib était de 26,8 mois contre 34,1 mois, respectivement. Mais l'étude ARCHER 1050 est différente de FLAURA en ce qu'elle n'incluait pas de patients présentant des métastases du SNC, et les métastases du SNC signifient une période de survie plus courte.

L'étude FLAURA a permis à des patients confirmés positifs pour la mutation EGFR T790M de passer dans le groupe ossitinib pour un traitement de deuxième ligne après la progression de leur maladie. Après la progression de la maladie, près de 50% des patients qui utilisent les EGFR-TKI de première et de deuxième génération développeront EGFR T790M, qui crée un facteur biologique moteur pour le traitement de deuxième ligne de l'osimertinib. Dans le monde réel, il a été rapporté que 25 à 39% des patients reçoivent un traitement par EGFR-TKI de première et deuxième génération et continue de recevoir l'osimertinib en deuxième intention. Dans le groupe témoin de l'étude FLAURA, 31% (85/277) des patients ont été croisés avec l'osimertinib comme premier traitement de suivi.

Le traitement de suivi reçu dans les deux groupes était fondamentalement conforme aux recommandations des directives de traitement. Le premier traitement de suivi pour la plupart des patients du groupe osimertinib était la chimiothérapie, tandis que l'utilisation croisée de l'osimertinib dans le groupe témoin était le traitement de suivi le plus courant. La proportion des deux groupes recevant un autre schéma thérapeutique contenant des EGFR-KTI (à l'exclusion de l'osimertinib) était similaire. La proportion de patients ayant reçu le deuxième traitement de suivi dans les deux groupes était similaire, et les types de traitement reçus étaient également similaires.

Dans ces deux groupes, environ 30% des patients ont arrêté le médicament d'essai et n'ont pas reçu le premier traitement de suivi, car environ 70% d'entre eux sont décédés. Les données sont cohérentes avec les résultats des études précédentes sur le traitement par EGFR-KTI.

Parmi les patients atteints de CPNPC avec mutations EGFR, environ 25% des patients ont des métastases du SNC au moment du diagnostic, et près de 50% des patients ont des métastases du SNC dans les 3 ans suivant le diagnostic. Les résultats de l'étude précédente de FLAURA ont montré que l'osimertinib est également actif pour les métastases du SNC. Le taux de survie sans progression à 18 mois était de 58% vs 40% dans le groupe oscitinib et le groupe témoin (risque de progression de la maladie [HR], 0,48; IC à 95%, 0,26-0, 86).

Pour comprendre le mécanisme de résistance après le traitement de première intention et déterminer la méthode de traitement appropriée, le mécanisme de tolérance moléculaire est une considération importante. Les données préliminaires que le mécanisme de résistance de l'osimertinib dans le traitement de première intention est similaire à celui des patients recevant l'osimertinib comme traitement de deuxième ligne de mutation T790M. Ce mécanisme de résistance est également similaire aux mutations rares (sauf T790M) qui utilise les EGFR-KTI de première et deuxième génération pour résister. Une étude ELIOS de phase II fait l'objet d'une étude plus approfondie (NCT03239340).Deux études recommandées sur le meilleur modèle de traitement de la résistance après avoir reçu un traitement de première intention par l'osimertinib - étude ORCHARD et SAVANNAH - sont également en cours.

En conclusion, l'utilisation de l'osimertinib dans le traitement de première intention du mutant CPNPC EGFR peut permettre une survie globale plus longue et une sécurité similaire à celle des autres EGFR-TKI.

 

Métastases cérébrales

Analyse des sous-groupes AURA3:

La SSP médiane (11,7 mois vs 5,6 mois) et l'ORR (70% vs 31%) des métastases du SNC dans les groupes osimertinib et chimiothérapie;

Analyse du sous-groupe FLAURA:

La SSP médiane (non atteinte vs 13. 9 mois) et l'ORR (66% vs 43%) dans le groupe osimertinib étaient significativement meilleurs que le groupe de traitement standard.
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Amétinib

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Vometinib

La réunion annuelle 2020 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) a annoncé les résultats de l'étude de phase IIb sur le vomitinib [8]. Le taux de réponse objectif (ORR) du vomitinib dans le traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique à mutation EGFR T790M est de 74,1%, le taux de contrôle de la maladie (DCR) est de 93,6%, la survie sans progression de la maladie (SSP) est de 9,6 mois et il montre également un fort effet sur les métastases cérébrales avec un mauvais pronostic.

Lors de la 21e Conférence mondiale sur le cancer du poumon (WCLC 2020) qui s'est tenue cette année, les résultats de l'analyse du vomitinib dans le traitement du CPNPC métastatique du SNC ont été annoncés [9]. Ce résultat provient de l'étude d'expansion de dose de phase I-II du vomitinib dans le traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique à mutation EGFR T790M. Les résultats ont montré que le TRG CNS du traitement à 80 mg de vomitinib chez les patients atteints de CPNPC avec métastase du SNC était de 60,0%, et le TRG CNS du traitement de 160 mg de vomitinib des patients atteints de CPNPC avec métastase du SNC était de 84,6%, et le DCR était de 100%.

Résultats d'efficacité des patients présentant des métastases du SNC dans différents groupes de doses (date limite des données: 29/01/2020)

Abréviations: SNC, système nerveux central; cEFR, ensemble évalué évaluable sur le SNC; cFAS, ensemble d'analyse complet CNS; ORR, taux de réponse objectif; DCR, taux de contrôle des maladies; PFS, survie sans progression; NR, non atteint

En termes de sécurité, 26% des patients du groupe de traitement par vometinib ont exposé des événements indésirables (EI) de grade ≥3, dont 11% étaient liés au traitement, et chaque événement indésirable unique lié au traitement de grade ≥3 n'était pas supérieur à 1%;L'incidence des diarrhées et des éruptions cutanées liées au traitement est relativement faible, à 5% et 7%, respectivement, et toutes deux sont de grade 1 à 2. Les effets indésirables de grade ≥3 liés au traitement les plus courants étaient principalement une élévation de l'aspartate aminotransférase (1%), une élévation de l'alanine aminotransférase (1%) et une élévation de la gamma glutamyl transpeptidase (1%). Aucun événement inattendu n'a été trouvé. Événements indésirables spéciaux.

Le 3 mars 2021, la State Food and Drug Administration a approuvé le vomitinib sous condition sur la base des résultats de recherche ci-dessus pendant ou après un traitement antérieur par un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) cancer du poumon à cellules (NSCLC) qui ont eu une progression de la maladie et ont confirmé la présence d'une mutation EGFR T790M positive.

 

EGFR-TKIs + anti-vasculaire

A + T (médicament ciblé de 1ère génération)

Cancer du poumon 丨 Traitement par mutation EGFR Schéma A + T, l'efficacité est comparable à l'osimertinib
Cancer du poumon 丨 efficacité de la thérapie anti-vasculaire combinée ciblée et mécanisme de résistance aux médicaments
A + T (médicaments ciblés de 3ème génération )

Osimertinib + Bévacizumab

Recherche WJOG-8715L [12]:

Il s'agit d'une étude contrôlée randomisée de phase II visant à observer l'efficacité de l'osimertinib associé au bevacizumab dans le traitement des patients positifs au T790M (traitement de deuxième intention). Un total de 81 patients a été recruté, 40 patients et 41 patients ont été recrutés dans le groupe de traitement d'association et le groupe de monothérapie osimertinib, respectivement. Cependant, plusieurs paramètres étaient pires dans le groupe de traitement combiné.

La SSP médiane dans le groupe de traitement d'association et le groupe d'osimertinib en monothérapie était respectivement de 9,4 mois et 13,5 mois (HR1,44, IC à 95%, 1,00-2,08, P = 0,20), c'est-à-dire dans le groupe osimertinib associant bevacizumab la thérapie basée sur le traitement a en fait augmenté le risque de progression de la maladie de près de 1,5 fois. Les données de SG des deux groupes étaient similaires, non atteintes et 22,1 mois (P = 0,96), seul le TRG était meilleur dans le groupe de traitement combiné, avec 68% et 54% dans les deux groupes respectivement,.

PFS

OS

 

Une étude: 

Une étude clinique de phase 1/2 qui explore l'efficacité et l'innocuité de l'osimertinib de première intention associé au bevacizumab (traitement de première intention). Un total de 49 patients ont été inclus dans l'étude, et la SSP médiane que n'était pas de 19,0 mois. Bien qu'il n'y ait pas de groupe témoin, nous savons sur la base de l'étude FLAURA que le traitement de première intention des patients porteurs de mutations 19del ou 21L858R, même si l'osimertinib seul a une SSP Il a atteint 18,9 mois, et le bevacizumab combiné ne semble pas augmentation substantielle des données. De plus, des études suggèrent que la détection des mutations de l'EGFR dans l'ADNc à la semaine 6 est associée à une SSP et une SG médianes plus courtois.

ctDNA et OS, PFS

 

Osimertinib + ramucirumab

Une autre étude:

L'étude clinique de l'osimertinib combiné dans le traitement des patients atteints de CPNPC avancé avec mutation T790M. Un total de 25 patients ont été enrôlés dans le groupe. Au cours de la phase anti-escalade de dose, aucune toxicité limitant la dose n'a été observée chez les 3 patients inclus. Par conséquent, pendant la phase d'expansion de la cohorte, 22 patients supplémentaires ont été inclus et un total de 25 patients ont reçu au moins un traitement. Sur la base de l'exploration posologique de phase I, la dose suivante du patient a été déterminée comme étant le ramucirumab 10 mg / kg, une fois toutes les deux semaines, associé à l'osimertinib 80 mg, par voie orale, une fois par jour.

L'ORR confirmé de l'ensemble du groupe de patients était de 76%, et 16% supplémentaires des patients ont été évalués comme SD, et la durée médiane de la réponse était de 13,4 mois. Les TRG des patients avec et sans métastases cérébrales au départ étaient de 87% et 60%, respectivement. La SSP médiane de l'ensemble du groupe était de 11 mois et les taux de SSP à 6 mois, 12 mois et 24 mois étaient de 67%, respectivement. , 50% et 20%. Pour les patients avec et sans métastases cérébrales au départ, la SSP médiane était de 14,7 mois et 10,9 mois, respectivement.

 

EGFR-TKIs + chimiothérapie

Recherche JMIT (Phase II):

La SSP médiane des patients non traités présentant un CPNPC avancé avec des mutations sensibles à l'EGFR et traités par le géfitinib associé au pémétrexed et au géfitinib était de 15,8 mois et 10,9 mois, respectivement.

Recherche NEJ009:

Sur la base des résultats de l'étude JMIT, une étude de phase III a été menée. Inscrit 345 patients atteints de CPNPC avancé qui ont été nouvellement traités avec des mutations sensibles à l'EGFR. Les résultats ont montré que par rapport au groupe géfitinib (n = 173), le groupe géfitinib + carboplatine + pémétrexed (n = 172) a montré une efficacité supérieure, avec une SSP médiane de 11,2 mois et 20,9, respectivement mois , l'ORR était de 67% et 84%, et la SG médiane était de 38,8 mois et 52,2 mois, respectivement. L'incidence des effets indésirables de grade 3 et plus dans le groupe association était plus élevé (31,4% vs 65,1%), principalement une inhibition de la moelle osseuse, la tolérance globale est meilleure.

Étude NEJ032A (2020WCLC)

Pour le traitement de première intention de la mutation T790M, l'osimertinib seul est meilleur que la chimiothérapie combinée

L'osimertinib a été approuvé pour le traitement de première ligne du CPNPC EGFR + avancé, ainsi que pour le traitement de deuxième ligne de la mutation T790M après le traitement initial, mais la sécurité de l'osimertinib associé à la chimiothérapie est encore inconnue. NEJ032A est une étude randomisée de phase II visant à comparer l'osimertinib en monothérapie à l'osimertinib + carboplatine + pémétrexed en première intention chez des patients présentant une progression de l'EGFR-TKI. Un total de 62 patients ont été recrutés dans l'étude, et ils ont été répartis au hasard dans le groupe de monothérapie osimertinib et le groupe de chimiothérapie combinée à 1: 1.

Conception de la recherche

PFS

 

Résultats de recherche:

1) La SSP médiane du groupe osimertinib était de 15,8 mois et la SSP médiane du groupe combiné était de 14,6 mois (HR 1,09, IC à 95%: 0,51-2,32, P = 0, 83). La SG médiane n'a pas été atteinte (HR 2,42 (IC à 95%: 0,82-7,15), p = 0,10). Le taux de réponse du groupe osimertinib était de 71,4% et le taux de réponse du groupe combiné était de 53,6%. Dans le groupe osimertinib, l’évaluation des événements indésirables (G) ≥ grade 3 liés au traitement était de 45,2% et dans le groupe association elle était de 83,9%.

2) Il s'agit de la première étude randomisée sur l'efficacité et l'innocuité de l'osimertinib associé à une chimiothérapie chez des patients atteints de CPNPC présentant des mutations sensibilisantes à l'EGFR. L'étude n'a pas atteint le critère d'évaluation principal. 
D'après les données actuelles, l'efficacité des groupes de chimiothérapie en monothérapie et en association n'est pas très différente, et même l'osimertinib est plus efficace en monothérapie et a moins secondaires secondaires. La recherche confirme en outre l'effet clinique de l'osimertinib en monothérapie.

Ciblage + résumé anti-vasculaire / chimiothérapie

A en juger par les données révélées, la stratégie de traitement combiné pour les patients atteints de CPNPC avancé ne semble pas convenir à l'osimertinib; dans le domaine de la thérapie adjuvante postopératoire, la chimiothérapie combinée semble meilleure, mais il faut encore que d'attendre l'étude NeoADAURA donne une conclusion confirmative.

Bien que la chimiothérapie et la thérapie anti-angiogenèse combinées EGFR-TKI de première génération ont été soutenues par de nombreuses données de recherche clinique de phase II et de phase III, à l'heure actuelle, la stratégie de thérapie combinée médicamenteuse de troisième génération à base d'osimertinib n'a pas donné de résultats positifs significatifs.

Par conséquent, si vous envisagez une thérapie combinée, la génération actuelle de médicaments peut toujours être le premier choix.

 

 

(source: internet, référence uniquement)