Histoire de médecine: itération d'inhibiteurs ABL

 

Histoire de médecine: Itération d'inhibiteurs ABL. BCR / ABL est une protéine de fusion formée par la fusion du gène ABL du chromosome 9 et du gène BCR du chromosome 22. 

Il est appelé le «chromosome de Philadelphie» et est devenu un exemple classique de cibles de traitement individualisé des tumeurs. La protéine de fusion BCR / ABL peut être activée de manière constitutive pour conduire la prolifération maligne des cellules souches de la moelle osseuse, ce qui s'est avéré être la principale pathogenèse de la LMC.

 En 2001, la FDA a approuvé l'inscription de l'inhibiteur ABL imatinib, devenant ainsi le premier médicament ciblé à petite molécule et inaugurant une nouvelle ère de thérapie tumorale ciblée.

La molécule principale de l'imatinib a été obtenue par criblage à haut débit, et la cible initiale à développer était la PKCa. 

Après l'optimisation de la structure du système, la molécule de médicament imatinib avec une excellente activité, pharmacocinétique (PK) et sécurité a finalement été obtenue. 

Bien que l'imatinib ait réussi chez certains patients, il est relativement inefficace à un stade avancé de la maladie; dans les cas nouvellement diagnostiqués, le taux de résistance aux médicaments est très faible (généralement 3 à 4% des patients), mais il peut atteindre 80% à un stade ultérieur.

 

La structure du leader et de l'imatinib

 

Le mécanisme de résistance de la LMC provient principalement de la mutation ABL, et la mutation d'acide aminé T315I est la plus tenace. 

Ce résidu de contrôle réduit l'activité de l'imatinib sur ABL-T315I en raison d'un conflit spatial; un autre mutant fréquemment rapporté est L248V, qui provoque la liaison des inhibiteurs de «type II» à des protéines inactives de conformation instable. Il existe près d'une centaine de formes mutantes ABL qui ont été signalées.

 

Sites représentatifs de résistance aux mutations ABL

En réponse à la résistance aux mutations, les inhibiteurs de deuxième génération tentent de résoudre ce problème:

Inhibiteurs ABL ciblant la résistance aux mutations

Le nilotinib a été développé selon une stratégie de conception basée sur la structure. Il a le même squelette aminopyrimidine que l'imatinib, ce qui améliore l'activité BCR / ABL et peut surmonter 33 imatinibs rapportés. 

32 des mutations résistantes, mais T315I n'est pas valide. En 2010, le nilotinib a été approuvé comme traitement de première intention de la LMC. Bien que d'autres mutations aient été observées après le traitement par Nilotinib, certaines de ces mutations peuvent être surmontées en augmentant la dose.

Le dasatinib a été initialement signalé comme un inhibiteur de la LCK / SRC, mais des études ont montré qu'il est efficace contre 21 des 22 mutations cliniques BCR / ABL, le T315I faisant encore une fois exception. Contrairement à l'imatinib et au nilotinib, le dasatinib est un inhibiteur de «type I» qui se lie à la forme active de la kinase. Le dasatinib a été approuvé pour le traitement de première intention de la LMC en 2010.

L'inhibiteur SRC bosutinib (bosutinib) s'est avéré efficace contre les mutants résistants à l'imatinib et est également un inhibiteur de «type I»; bien qu'il ait également des activités telles que CSK et AXL, c'est un choix pour c-KIT et PDGFR Le sexe s'est amélioré. Il est également inefficace contre la résistance T315I. Le bosutinib a été approuvé en 2012 pour les patients atteints de LMC résistants (ou intolérants) avant un traitement BCR / ABL.

Inhibiteurs de trois générations:

Bien qu'il ne soit pas spécifiquement conçu pour les cibles ABL, l'inhibiteur multi-cibles Ponatinib (Ponatinib) a été identifié comme un inhibiteur BCR / ABL et est également efficace contre la mutation T315I. 

Grâce à des simulations moléculaires, il a été constaté que le panatinib ne se liait pas aux résidus dans le site de contrôle, ni n'était en conflit avec le site T315I, conservant ainsi l'activité de mutation T315I. En l'absence d'autres médicaments, l'utilisation du panatinib a été approuvée en 2012 chez les patients atteints de LMC T315I-positive ou T315I-positive. 

Cependant, en raison de la sélectivité relativement faible du panatinib pour les kinases, l'application clinique à long terme du panatinib est limitée.

Inhibiteur allostérique:

En 2006, Novartis et le Scripps Research Institute ont découvert l'inhibiteur allostérique ABL GNF-1 et ont rapporté pour la première fois un nouveau mécanisme de poche d'ATP non ciblant (poche de muscade). Cette série de molécules a été obtenue à l'origine par criblage de cytotoxicité. La CI50 de la molécule principale aux cellules exprimant BCR / ABL était de 400 nM, tandis que la cellule témoin négative était de 40 uM.

 

Inhibiteur ABL allostérique sélectif

Les études de structure-activité ont encore amélioré l'activité et ont finalement obtenu la molécule asciminib (anciennement appelée ABL-001) qui inhibe spécifiquement la prolifération de lignées cellulaires BCR / ABL-positives telles que K562 et SUP-B15, avec une IC50 de 0,25 nM. Des études de sonde d'affinité montrent que le composé se lie à l'imatinib dans différentes poches, et le site de liaison réel est confirmé par une expérience de compétition avec le peptide N-myristoylé tronqué ABL. Des études ultérieures utilisant la résonance magnétique nucléaire, la mutagenèse et la cristallographie aux rayons X ont en outre soutenu le mode de liaison moléculaire de la poche d'acide myristique.

 

La position du mode de liaison de l'imatinib (gris) et de l'inhibiteur allostérique ascérine (vert) dans ABL, PDB: 5MO4.

Les drogues ciblent respectivement deux poches différentes de la même cible, ce qui peut provoquer un «double coup dur». L'utilisation combinée d'ATP et d'inhibiteurs allostériques peut surmonter un plus grand nombre de mutations de résistance qu'un seul médicament. En raison de la différence fonctionnelle des poches de liaison, il existe une possibilité que des inhibiteurs de différents mécanismes soient synergiquement actifs; cette stratégie peut également retarder l'apparition de mutations de résistance.

Novartis a rapporté que l'association d'imatinib et d'asciminib réduisait la production de clones résistants de 90% par rapport à l'imatinib seul. Mais il existe également des expériences qui montrent que la résistance des inhibiteurs allostériques peut être plus rapide que celle de l'imatinib. À l'heure actuelle, l'inhibiteur allostérique asciminib est entré dans la phase de recherche clinique en tant que médicament unique et recherche conjointe.

Il ne fait aucun doute que l'émergence de nouvelles stratégies apporte de nouvelles options de traitement pour les patients présentant une résistance ABL. Par exemple, PROTAC à base de dasatinib peut dégrader la protéine ABL par ubiquitination médiée par IAP et protéasome; Le GMB-475 utilise le squelette GNF et le VHL pour réaliser également la dégradation des protéines ABL.

 

Structure des PROTAC à base de dasatinib et de GNF

La région de liaison BCR / ABL est rouge et l'élément ligase E3 est bleu

Cependant, les problèmes dans le domaine des inhibiteurs ABL ne sont pas complètement résolus et les patients atteints de LMC ont encore besoin de nouveaux médicaments pour faire leur apparition.

 

 

 

(source: internet, référence uniquement)