La thérapie CAR-T offre de grandes opportunités sur le marché immunitaire cellulaire

 

La thérapie CAR-T offre de grandes opportunités sur le marché immunitaire cellulaire. L'immunothérapie cellulaire représentée par CAR-T mène la thérapie anticancéreuse dans une nouvelle ère. La thérapie CAR-T est entrée dans l'œil du public en raison de son excellent effet curatif dans le domaine des tumeurs hématologiques, et en même temps, elle a conduit le traitement anticancéreux dans une nouvelle ère.

L'immunothérapie nous permet de voir pour la première fois l'aube de la victoire dans la guerre contre le cancer. Différente des médicaments traditionnels pour le traitement du cancer, la thérapie cellulaire CAR-T utilise principalement les cellules T pour activer le mécanisme de défense naturel de l'hôte.

CAR-T peut reconnaître les antigènes tumoraux sans la restriction du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), peut reconnaître des cibles indépendantes du CMH, et en même temps améliorer la létalité de l'immunité des cellules T grâce à des signaux moléculaires costimulateurs, surmontant ainsi les cellules tumorales régulant à la baisse de l'expression du CMH ou inhiber la sécrétion de molécules co-stimulantes pour provoquer une fuite immunitaire.

 

CAR-T montre un taux de rémission clinique élevé, en particulier pour les tumeurs hématologiques de cibles spécifiques. Pour les patients cancéreux qui sont impuissants avec les méthodes de traitement traditionnelles, CAR-T fournit une nouvelle méthode de traitement et une efficacité révolutionnaire. Des essais cliniques sur des cellules autologues anti-CD19-CAR-T ont été obtenus chez des adultes et des enfants atteints de LAL r / r. Avec un taux de rémission allant jusqu'à 93%, les essais cliniques utilisant des cellules CAR-T chez des patients atteints de LLC r / r ont montré que le taux effectif total (ORR) était aussi élevé que 75% et que la rémission complète (CR) était aussi élevée que 66%.Certains patients atteints de lymphome présentent également des taux de rémission sans précédent. Selon les essais cliniques CAR-T actuellement achevés et en cours dans le monde, le CD19 est utilisé comme cible pendant près de la moitié, et le CD19 est devenu le biomarqueur moléculaire le plus important pour l'immunothérapie CAR-T.

L'industrie de l'immunité cellulaire accueille les opportunités du marché et répond aux principaux besoins cliniques non satisfaits. L'immunothérapie représentée par la thérapie CAR-T a réalisé des progrès décisifs, attribuant un nouvel espoir aux patients atteints de cancer, en particulier visant de nouveaux mécanismes tels que l'approvisionnement centralisé et les négociations de catalogue d'assurance médicale, qui améliorent la volonté et la capacité de payer des patients, et l’immunité cellulaire. va s'améliorer Résoudre progressivement les besoins cliniques majeurs non satisfaits actuels, tandis que dans le même temps, l'industrie chinoise de l'immunité cellulaire ouvre également des opportunités de marché majeures.

Selon le rapport Frost & Sullivan, la taille du marché des produits d'immunothérapie cellulaire en Chine devrait passer de 1,3 milliard de RMB à 10,2 milliards de 2021 à 2023, avec un taux de croissance annuel composé de 181,5% . Le marché devrait atteindre 58,4 milliards de RMB en 2030. À l'heure actuelle, la thérapie CAR-T vise principalement les tumeurs hématologiques. Par conséquent, cet article analyse principalement le marché pour trois indications de leucémie lymphoblastique aiguë, de lymphome diffus à grandes cellules B et de myélome multiple, y compris son calcul à l'échelle du marché et son analyse du paysage concurrentiel.

Problèmes et défis de l'immunothérapie cellulaire. Bien que CAR-T ait fait des progrès décisifs dans les tumeurs hématologiques, il existe encore des effets secondaires toxiques qui ne peuvent être ignorés pendant le traitement des patients. Ces effets secondaires peuvent être graves, voire mortels, en particulier le syndrome de libération de cytokines et la neurotoxicité, etc. en raison de la suppression du microenvironnement tumoral et du manque d'antigènes spécifiques liés aux tumeurs, CAR-T n'a pas été satisfaisant jusqu'à présent dans le traitement des tumeurs solides; en raison de la complexité du processus de fabrication et du caractère relativement élevé Avec un cycle de production long et un manque de supervision standardisée,

Le plus important est que la plupart des immunothérapies cellulaires sont modifiées par les cellules autologues du patient. Il s'agit d'une immunothérapie cellulaire non universelle et fait face à des coûts élevés. Coût de fabrication, selon le processus de fabrication actuel, le coût total de production des produits CAR-T est compris entre 150 000 et 300 000 dollars américains. La réduction du coût de production des produits cellulaires est un problème qui doit être résolu dans le processus d'industrialisation de CAR-T.

 

Conseil d'investissement:

L'immunothérapie cellulaire représentée par CAR-T a montré une excellente efficacité dans le domaine des tumeurs hématologiques. Avec la liste progressive des produits connexes en Chine, la thérapie CAR-T est appelée à occuper une place dans le futur. Dans le même temps, CAR-T, en tant que nouvelle voie technologique, peut être considéré comme ouvrant une nouvelle approche thérapeutique contre le cancer. À l'avenir, cela pourrait changer complètement le traitement traditionnel du cancer. À l'heure actuelle, les deux cibles CAR, CAR-T combinées avec PD-1, CAR -NK, UCAR-T, TCR-T et d'autres directions sont toutes placées de grands espoirs dans l'industrie. Nous avons des raisons de croire qu'il y aura à l 'Il est recommandé de prêter attention aux entreprises liées dans le domaine CAR-T chinois qui ont une progression de produit plus rapide et de fortes capacités d'industrialisation: telles que Nanjing Legend, WuXi Junuo,

 

Avertissement de risque:

Risques que les progrès de la R&D soient inférieurs aux attentes; risques de commercialisation; risques politiques; et les risques de substitution des nouvelles technologies.

 

Contenu du rapport:

1. Introduction et historique du développement de la thérapie CAR-T

L'immunothérapie cellulaire adoptive comprend l'immunothérapie non spécifique LAK, CIK, DC-CIK, NK et les lymphocytes infiltrant des tumeurs spécifiques (TIL), CAR-T et TCR-T. La thérapie CAR-T est entrée dans les yeux du public en raison de son excellent effet curatif dans le domaine des tumeurs hématologiques, et en même temps conduit le traitement anticancéreux dans une nouvelle ère. L'immunothérapie nous permet de voir pour la première fois l'aube de la victoire dans la guerre contre le cancer.

L'immunothérapie des cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR-T) est un anticorps à région variable à chaîne unique qui code pour une immunoglobuline dérivée d'un anticorps utilisé pour reconnaître les antigènes des cellules tumorales (Scfv), la région variable de la chaîne lourde (VH) et la chaîne légère la région variable (VL) du gène de la protéine recombinante et la chaîne d'ADN du signal d'activation de destruction des lymphocytes T CD3ζ sont connectées au vecteur d'expression du génie génétique par la technologie de recombinaison génétique, et elle est exprimée sur la membrane des cellules T tueuses pour former un antigène chimérique récepteur, de sorte que les cellules ne comptent pas sur le CMH-I pour reconnaître les cellules tumorales.Après purification, expansion et activation in vitro, les cellules CAR-T sont renvoyées dans le corps du patient. Faites en sorte qu'il remplisse complètement la fonction de tuer les cellules tumorales. Le transporteur de VOITURE est principalement composé de trois parties:

En 2012, dans un essai clinique CAR-T pour des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B menée par Carl June, un enfant atteint de leucémie aiguë nommée Emily a pu cibler CD19 lorsque la deuxième rechute était incurable. Après le traitement CAR-T, la tumeur a complètement disparu au bout de trois semaines. Emily est toujours en vie et en bonne santé. On peut dire que CAR-T a créé un miracle médical dans l'histoire humaine et a apporté un nouvel espoir à des patients atteints de cancer.En 2017, la FDA américaine a approuvé la commercialisation de deux thérapies à base de cellules CAR-T ciblant le CD19, à savoir le Kmriah de Novartis (tisagenlecleucel) et le Yescarta de Kite (axicabtagene ciloleucel) pour le traitement de la leucémie lymphoblastique hautement chez les enfants et les adolescents, respectivement. leucémie (LAL) et types spécifiques de lymphome non hodgkinien (LNH).

La thérapie CAR-T s'est développée jusqu'à présent jusqu'à la cinquième génération: la première génération de CAR ne repose que sur CD3ζ pour médier l'activation des lymphocytes T. En raison du manque de signaux costimulateurs intracellulaires, il ne peut pas fournir de signaux d'expansion des lymphocytes T à long terme et un anti-tumoral continu. Effet, effet curatif clinique est limité; afin d'améliorer l'activité de prolifération des cellules T et prolonger leur temps de survie, une ou deux molécules costimulatrices (CD28, 4-1BB, ICOS ou OX40, etc.) sont ajoutées dans la zone de transduction du signal intracellulaire.Dans les CAR de deuxième et troisième générations, parmi les domaines costimulateurs existants, CD28 et 4-1BB sont les molécules costimulatrices les plus fréquemment utilisées. En revanche, le 4-1BB est utilisé comme signal de costimulation pour les cellules CAR-T.

L'expansion du corps est plus douce et durable, le risque de tempête de cytokines est plus faible et le taux de récidive est plus faible; le CAR de quatrième génération a été introduit des cytokines pro-inflammatoires (IL-12, IL-15, IL-18, etc.) et co- Le mais principal de la stimulation des ligands est de surmonter la suppression du microenvironnement immunitaire de la tumeur. Par exemple, une cytokine qui est souvent surexprimée dans les cellules CAR-T est l'IL-12, qui améliore la sécrétion d'IFNy, de granzyme B et la perforation par les cellules T.

La molécule efficace de cytokine permet de recruter des cellules NK pour éliminer les cellules tumorales non reconnues par CAR; la CAR de cinquième génération est basée sur la deuxième génération, ajoute des domaines de costimulation qui activent d'autres voies de signalisation, telles que l'IL2-2Rβ intracellulaire Combinant le domaine de SAAT3 / 5, etc. la technologie CAR-T de deuxième génération, et explorez et développez-la.

 

 

2. CAR-T met en évidence les avantages du traitement, et certains cancers présentent des effets curatifs significatifs

Pour les patients cancéreux qui sont impuissants avec les méthodes de traitement traditionnelles, CAR-T fournit une nouvelle méthode de traitement et une efficacité révolutionnaire. Des essais cliniques sur des cellules autologues anti-CD19-CAR-T ont été obtenus chez des adultes et des enfants atteints de LAL r / r. Avec un taux de rémission allant jusqu'à 93%, les essais cliniques utilisant des cellules CAR-T chez des patients atteints de LLC r / r ont montré que le taux effectif total (ORR) était aussi élevé que 75% et que la rémission complète (CR) était aussi élevée que 66%. Certains patients atteints de lymphome présentent également des taux de rémission sans précédent.

Différente des médicaments traditionnels pour le traitement du cancer, la thérapie cellulaire CAR-T utilise principalement les cellules T pour activer le mécanisme de défense naturel de l'hôte. CAR-T peut reconnaître les antigènes tumoraux sans la restriction du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), peut reconnaître des cibles indépendantes du CMH, et en même temps améliorer la létalité de l'immunité des cellules T grâce à des signaux moléculaires costimulateurs, surmontant ainsi les cellules tumorales régulant à la baisse de l'expression du CMH ou inhiber la sécrétion de molécules co-stimulantes pour provoquer une fuite immunitaire.

La thérapie CAR-T a fait des progrès significatifs dans les tumeurs hématologiques, en particulier dans CD19-CAR-T. Le CD19 est établi dans la plupart des cellules de lymphome de la lignée B, mais pas dans les cellules souches hématopoïétiques et les tissus normaux. Dans les essais cliniques CAR-T en cours, le CD19 est utilisé comme cible pendant près de la moitié, et le CD19 est devenu le biomarqueur moléculaire le plus important pour l'immunothérapie CAR-T.

 

 

3. La thérapie CAR-T montre une grande puissance, et l'industrie de l'immunité cellulaire a inauguré des opportunités de marché

L'immunothérapie représentée par la thérapie CAR-T a réalisé des progrès décisifs, attribuant un nouvel espoir aux patients atteints de cancer, en particulier visant de nouveaux mécanismes tels que l'approvisionnement centralisé et les négociations de catalogue d'assurance médicale, qui améliorent la volonté et la capacité de payer des patients, et l’immunité cellulaire. va s'améliorer Résoudre progressivement les besoins cliniques majeurs non satisfaits actuels, tandis que dans le même temps, l'industrie chinoise de l'immunité cellulaire ouvre également une opportunité de marché majeur.Selon le rapport Frost & Sullivan, la taille du marché des produits d'immunothérapie cellulaire en Chine devrait passer de 1,3 milliard de RMB à 10,2 milliards de 2021 à 2023, avec un taux de croissance annuel composé de 181,5% . Le marché devrait atteindre 58,4 milliards de RMB en 2030.

En 2017, la NMPA a inclus la thérapie cellulaire dans les produits biologiques thérapeutiques pour la gestion des applications. La même année, il a publié les «Directives techniques pour la recherche et l'évaluation des produits de thérapie cellulaire (essai)». Le 5 juin 2018, l'Institut chinois pour le contrôle des aliments et des médicaments a publié le «CAR-T» Recherche sur le contrôle du volume des produits de thérapie cellulaire et des considérations non cliniques. »Le 7 septembre 2018, la China Medical Biotechnology Association a publié« Chimeric Antigen Receptor Modified Normes de préparation et de gestion du volume des cellules T (cellules CAR-T).Le 7 juillet 2020, le CDE a publié les «Directives techniques pour les essais cliniques de produits de thérapie cellulaire immunitaire (ébauche pour commentaires)». Avec l'amélioration de la supervision de l'industrie, l'industrialisation de l'industrie chinoise de l'immunothérapie cellulaire a commencé progressivement.

Actuellement, la thérapie CAR-T est la plus efficace dans le domaine de l'immunothérapie cellulaire, et les indications sont concentrées sur les tumeurs hématologiques. À l'heure actuelle, les avancées cliniques majeures sont principalement la leucémie lymphoïde B aiguë récidivante / réfractaire (LAL), le lymphome diffus à grandes cellules B récidivant / réfractaire (DLBCL) et le myélome multiple récidivant / réfractaire (MM), etc.

Les tumeurs hématologiques sont des maladies du système hématopoïétique comprenant le lymphome, la leucémie et le myélome multiple, etc., qui présentent les caractéristiques d'une tumeur maligne élevée, d'un traitement complexe et d'un mauvais pronostic. Différentes des tumeurs solides, les tumeurs hématologiques sont principalement traitées par radiothérapie et chimiothérapie associées à une greffe de moelle osseuse. La thérapie ciblée et l'immunothérapie apportant de nouvelles options à la clinique, le temps de survie des patients a également été amélioré.Selon un rapport de 2016 sur la charge mondiale de la recherche sur les maladies, le nombre de nouveaux cas et de décès de tumeurs hématologiques dans le monde chaque année est de 1,14 million et 460000, respectivement, représentant respectivement 7% et 5% de toutes les tumeurs.

 

 

3.1 Leucémie lymphocytaire aiguë

La leucémie lymphoïde aiguë (LAL) est une tumeur maligne hématologique courante, caractérisée par une prolifération et une agrégation anormales de lymphocytes immatures dans la moelle osseuse et les tissus lymphoïdes, avec des caractéristiques biologiques diverses et une hétérogénéité clinique élevée. Sexe. La leucémie lymphocytaire aiguë peut être observée chez les enfants et les adultes, mais son incidence maximale se situe entre 2 et 5 ans. Après cela, l'âge augmente progressivement et le taux d'incidence augmente légèrement après 50 ans. Parmi toutes les leucémies, la LAL représente 15% et environ 30 à 40% des leucémies aiguës. La LAL est la tumeur maligne la plus courante chez les enfants.

Concernant le traitement de la LAL, la première étape est principalement la chimiothérapie. Avant que les cellules leucémiques développent une résistance aux médicaments, des médicaments de chimiothérapie sont utilisés pour maximiser la destruction des cellules leucémiques et restaurer la fonction hématopoïétique normale de la moelle osseuse. A ce stade, les médicaments de chimiothérapie utilisent principalement le VDLP (D), à savoir la vincristine, la daunorubicine, l'asparaginase, la prednisone ou la dexaméthasone. Avec l'amélioration continue des schémas de chimiothérapie, le taux de survie globale des patients atteints de LAL atteint 90% et le taux de survie sans maladie à long terme atteint 80%.Pour les patients présentant des anomalies biologiques moléculaires claires, des médicaments thérapeutiques ciblés peuvent être administrés pour améliorer le pronostic des patients. Des conditions peuvent être effectuées sur des patients ayant subi une greffe de cellules souches souches hématopoïétiques (GCSH), de manière à parvenir à une guérison clinique.

Bien que le taux de survie des patients atteint de LAL soit amélioré ces dernières années, il y a encore 20 à 30% de patients en rechute et réfractaires. Leur taux de survie à long terme est généralement faible (moins de 40%). Pour ces patients, de nouveaux médicaments ou thérapies sont encore nécessaires. En particulier pour les LAL récidivantes et réfractaires sans traitement médicamenteux moléculaire ciblé, le programme d'immunothérapie représenté par CAR-T peut être le meilleur choix à l'heure actuelle.

En supposant que le coût annuel du traitement CAR-T pour tous les patients en Chine est de 300000 yuans et que le taux de pénétration chinois de CAR-T est de 30% et 40%, marché de marché pour la LAL est de 234 millions de yuans et 312 millions de yuans, respectivement.

La mise en page des entreprises chinoises CAR-T dans TOUTES les indications est actuellement au stade clinique, y compris Hengrun Dasheng. Chongqing Precision, Huadao Bio et Heyuan Bio sont actuellement en phase clinique de phase I, et certaines entreprises doivent entrer dans la phase clinique de phase II l'année prochaine.

 

3.2 Lymphome diffus à grandes cellules B

Les lymphomes sont classés en lymphome de Hodgkin (LH) et lymphome non hodgkinien (LNH) selon les cellules tumorales, dont le LNH représente 80 à 90%, et peuvent être divisés en type de cellule B, type de cellule T et source de cellule . Type de cellule NK / T. Parmi elles, 70% à 80 %% sont des lignées de cellules B, quelques-unes sont des lignées de cellules T et les cellules NK sont encore plus rares. Parmi les lymphomes à cellules B, le lymphome diffus à grandes cellules B représente 30 à 40%. Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est le type le plus courant de LNH.

En ce qui concerne les options de traitement pour les patients atteints de DLBCL, le traitement de première intention standard est le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone (R-CHOP). Environ 60 à 70% des patients atteints de DLBCL peuvent être soulagés efficacement avec ce programme. Cependant, environ 30 à 40% des patients rechuteront ou, chez un petit nombre de patients, le traitement par R-CHOP est réfractaire. Si les patients remplissent les conditions, la greffe de cellules souches hématopoïétiques est recommandée, mais un nombre considérable de patients ne peuvent pas être guéris par cette méthode.

En général, il existe encore de nombreux patients atteints de DLBCL récidivante / réfractaire qui ne peuvent pas répondre à leurs besoins médicaux en raison d'une transplantation non qualifiée ou d'une chimiothérapie réfractaire. Pour ces patients, il est nécessaire de consulter un nouveau programme. CAR-T s'est montré très prometteur en tant que thérapie cellulaire utilisant des cellules T autologues génétiquement modifiés, et a été approuvé par la FDA pour le traitement ultérieur de r / r DLBCL.

Selon le Livre blanc sur le rapport de survie des patients atteints de lymphome en 2019, les patients atteints de lymphome ont une forte demande de nouveaux médicaments et méthodes de traitement. Parmi eux, la thérapie CAR-T est la plus attendue par les patients, mais de nouveaux médicaments et thérapies attribuant le traitement aux patients. Les avantages attribuent également un fardeau économique considérable aux patients. Selon les statistiques du rapport, les dépenses totales des patients atteints de lymphome sont d'environ 326 000 yuans et le ratio d'auto-paiement est d'environ 60%.

En supposant que le coût annuel du traitement CAR-T chinois de tous les patients est de 300000 yuans et que le taux de pénétration chinois de CAR-T est de 30% et 40%, l'espace de marché pour ALL est de 704 millions de yuans et 939 millions de yuans, respectivement.

Il existe de nombreuses sociétés CAR-T ciblant les indications B-NHL en Chine. Parmi eux, Fosun Kate et WuXi Giant Nuo ont soumis leurs demandes d'inscription de produits CAR-T. Étant donné que Novartis a des produits cotés à l'étranger, il lui suffit de le faire en Chine. Le test de transition devrait être la troisième société chinoise CAR-T à soumettre une demande d'inscription. Le deuxième niveau est constitué des sociétés chinoises représentées par Hengrun Dasheng et Keji Biological, qui sont toutes deux actuellement en phase clinique I.

 

3.3 Myélome multiple

Le myélome multiple (MM) est une maladie maligne dans laquelle les plasmocytes clonaux prolifèrent anormalement. C'est la deuxième tumeur maligne hématologique la plus courante après le lymphome non hodgkinien.

Pour les patients nouvellement traités, la transplantation séquentielle de cellules souches hématopoïétiques autologues et le traitement d'entretien avec un schéma d'association contenant des inhibiteurs de protéase, des immunomodulateurs, des hormones stéroïdes et des anticorps monoclonaux constituant le traitement standard actuel. Puisqu'il n'est pas encore possible d'éliminer complètement la maladie résiduelle minimale (MRD) et que finalement la rechute ne peut être évitée, la plupart des patients finiront par être confrontés au problème de la récidive ou de la progression de la maladie . Pour les patients en rechute ou réfractaires (r / rMM), c'est le choix de suivre les médicaments antérieurs avec différents mécanismes d'action thérapeutiques.

En ce qui concerne le marché des médicaments pour le myélome multiple, un marché avec six grandes variétés de concurrents, dont le lénalidomide, le pomalidomide, le darelimumab, le bortézomib, le carfilzomib et l'érotuzumab, s'est formé. L'émergence des immunothérapies représentées par BCMA CAR-T, ainsi que l'émergence de nouvelles thérapies telles que la mafodotine Belantamab, les inhibiteurs de XPO1, PD-1, etc., changeont le schéma médicamenteux du myélome multiple à l'avenir.

En combinant l'épidémiologie du myélome multiple et son schéma médicamenteux, nous estimons l'espace de marché pour le myélome multiple récidivant et réfractaire, en supposant que le coût annuel du traitement CAR-T pour les patients MM en Chine est de 300000 yuans, et MM en rechute et réfractaire Le ratio de CAR-T est de 60%. Lorsque le taux de pénétration chinois de CAR-T est de 20% et 30%, l'espace de marché pour r / r MM est respectivement de 1,966 milliards de yuans et 2,621 milliards de yuans.

Le BCMA est un biomarqueur extrêmement important des cellules B, élargi présent à la surface des cellules MM. Ces dernières années, il est devenu une cible d'immunothérapie très populaire pour le MM et d'autres hémopathies malignes. La thérapie CAR-T pour les cibles BCMA a montré une excellente efficacité clinique et devrait devenir un traitement important pour la r / r MM à l'avenir.

À l'heure actuelle, il n'existe aucun produit CAR-T sur le marché des indications MM dans le monde. Le bb2121 de Bluebird devrait devenir le premier produit BCMA-CAR-T au monde pour MM. La société chinoise CAR-T Nanjing Legend suit de près. Selon les données cliniques actuelles, son efficacité n'est pas inférieure à bb2121, et il a obtenu la certification de thérapie révolutionnaire par la FDA et le CDE. On peut dire que la société chinoise Nanjing Legend s'est classée première au monde dans la cible BCMA. , D'autres entreprises chinoises telles que Keji Biology, Hengrun Dasheng, Nanjing Reindeer, etc. sont au deuxième échelon.

 

 

 

4. Problèmes et défis de l'immunothérapie cellulaire

4.1 Effets toxiques et secondaires

Bien que CAR-T ait fait des progrès décisifs dans les tumeurs hématologiques, il existe encore des effets secondaires toxiques qui ne peuvent être ignorés pendant le traitement des patients, et ces effets secondaires peuvent être graves, voire mortels.

Le syndrome de libération des cytokines (SRC) est l'un des effets secondaires les plus courants de l'immunothérapie cellulaire. Une fois que les cellules CAR-T sont réinjectées dans le corps du patient, les cellules T dans le corps du patient seront activées et augmenteront rapidement en valeur, déclenchant la libération d'un grand nombre de cytokines (telles que TNFα, IL-2 , IL-6, IL-8, etc.), provoquant ainsi chez le patient une forte fièvre, une fatigue, une myalgie, une dyspnée, une arythmie et d'autres réactions inflammatoires, qui conduisent gravement à une défaillance d'organes multiples . Dans les 3 semaines suivant la perfusion de cellules CAR-T, si l'un des symptômes suivants apparaît, le SRC doit être envisagé: ① température corporelle ≥ 38 ℃;②hypotension (pression artérielle systolique ＜ 90 mmHg); ③hypoxémie (saturation artérielle en oxygène <90%); ④ Réaction toxique des organes. En général, la gravité du SRC est liée à la charge tumorale. Le SRC survient dans la semaine suivant le traitement par les cellules CAR-T, et 30 à 94% des patients ont divers degrés de SRC. Le CRS est divisé en différents niveaux en fonction de différents symptômes. L'American Society of Blood and Bone Marrow Transplantation (ASBMT) a formulé une nouvelle définition et classification du SRC et de la neurotoxicité liée à la thérapie cellulaire immunitaire.

La neurotoxicité, également connue sous le nom de syndrome d'encéphalopathie liée aux cellules CAR-T (CRES), est le deuxième événement potentiel mortel le plus courant associé à la thérapie par cellules CAR-T. La thérapie par les cellules CAR-T est souvent vérifiée dans le liquide céphalo-rachidien des patients. Les cellules peuvent être liées à la libération d'un grand nombre de cytokines, ce qui augmente la perméabilité des vaisseaux sanguins et de la barrière hémato-encéphalique. Un petit nombre de patients connaîtront une neurotoxicité sévère après avoir reçu une thérapie à base de cellules CAR-T. Les principales manifestations cliniques sont la confusion, l'aphasie, la léthargie, les tremblements et les troubles du langage.Dans les cas graves, des convulsions et un œdème cérébral peuvent survenir.

Cliniquement, il a été présenté que la plupart des CRS et CRES légers peuvent être soulagés seuls, mais pour les CRS et les CRES supérieurs ou égaux au grade 2, un traitement d'intervention est nécessaire, tel que des tests médicaux, une inhalation d 'oxygène auxiliaire, anti-IL-6 anticorps monoclonal et utilisation d'hormones stéroïdes, etc.

En plus des effets toxiques et secondaires mentionnés ci-dessus, il y aura des effets hors cible, des réactions allergiques, des risques tumorigènes potentiels pendant la transfection virale et une récidive tumorale pendant le traitement CAR-T. Ce sont tous des facteurs cliniques qui limitent l'application des cellules CAR-T.

 

4.2 Mauvaise efficacité des tumeurs solides

L'effet curatif de CAR-T a été entièrement vérifié dans les tumeurs hématologiques telles que la LAL, le DLBCL et le MM, mais jusqu'à présent, l'effet thérapeutique de CAR-T dans les tumeurs solides n'est pas satisfaisant . La raison du faible effet antitumoral dans le traitement des tumeurs solides peut être due à de nombreux aspects, tels que la suppression du microenvironnement tumoral et le manque d'antigènes spécifiques associés aux tumeurs.

Le problème de la sélection des cibles pour les tumeurs solides. En raison de l'hétérogénéité inhérente aux tumeurs solides, il est difficile de trouver un antigène cible pouvant couvrir toutes les cellules tumorales d'une même tumeur. Le manque d'antigène spécifique de la tumeur (TSA) limite sévèrement l'application de CAR-T.Le ciblage de l'antigène associé à la tumeur (TAA) est une méthode alternative pour surmonter le déficit en TSA, mais les antigènes associés à la tumeur sont généralement exprimés en même temps dans la tumeur et les tissus normaux, de sorte que les patients peuvent faire face au potentiel de toxicité non tumorale risque ciblée. en cas de traitement CAR-T De plus, la thérapie CAR-T traditionnelle doit reconnaître les antigènes de surface cellulaire, mais seulement environ 1% des protéines ciblables sont exprimées à la surface cellulaire, ce qui signifie qu'un grand nombre d'antigènes cibles tumoraux potentiels ne sont pas adaptés pour Thérapie CAR-T,

Il est difficile pour les cellules CAR-T d'infiltrer efficacement les tissus tumoraux. Contrairement aux tumeurs hématologiques, après que le CAR-T est réinjecté dans le corps du patient, les cellules CAR-T doivent traverser la matrice extracellulaire et surmonter le microenvironnement immunosuppresseur pour atteindre le site de la tumeur solide. L'apparition de tumeurs rendra la surface cellulaire et les chimiokines insuffisantes sécrétées par le microenvironnement tumoral, ainsi que les caractéristiques des tumeurs solides, telles que les vaisseaux sanguins concentrés, les fibroblastes liés à la tumeur et la matrice extracellulaire formée par les cellules de la moelle osseuse, augmenter toutes la difficulté d'infiltration des lymphocytes T au site tumoral.Cela a empêché les cellules CAR-T d'infiltrer efficacement les tissus tumoraux et de tuer les cellules tumorales.

Inhibition du microenvironnement tumoral des tumeurs solides. Même si CAR-T pénètre dans la tumeur solide, il devra faire face à la suppression du microenvironnement tumoral interne (TME). Le TME est un système complexe composé de diverses cellules, molécules de signal, facteurs solubles, matrice extracellulaire fibreuse et cellules régulatrices immunitaires. Le TME a les caractéristiques du stress oxydatif, de l'épuisement des nutriments, de l'environnement de pH acide et de l'hypoxie, ce qui réduira l'activité des cellules CAR-T. Les cellules régulatrices immunitaires de la TME comprennent les cellules T régulatrices (Treg), les macrophages associés aux tumeurs (TAM) et les neutrophiles associés aux tumeurs (TAN).Les TAM et TAN peuvent être combinés avec des Treg pour produire des cytokines immunosuppressives et des ligands apparents, tels que TGF-β, PD-L1, etc., qui réduiront l'activité des cellules CAR-T; indoleamine 2,

 

4.3 CAR-T fait face à des difficultés d'industrialisation et les coûts de production restent élevés

Bien que l'innocuité clinique et l'efficacité de CAR-T aient été vérifiées, en raison de la complexité de son processus de fabrication, du long cycle de production et du manque de supervision standardisée, CAR-T reste une thérapie hautement personnalisée. . Concernant le processus de production CAR-T, il est principalement divisé en les étapes suivantes:

1. Aphérèse des globules blancs et lavage des cellules. Utiliser une centrifugation à gradient de densité pour séparer les globules blancs du sang périphérique du patient, puis laver pour éliminer l'anticoagulant ajouté pendant le processus de séparation des globules blancs;

2. Enrichissez et activez les cellules T. Les cellules sont séparées par des anticorps spécifiques CD4 / CD8 ou des billes magnétiques couplées marquées en surface, puis des billes magnétiques d'anticorps monoclonaux CD3 / CD28 ou des cellules artificielles présentant l'antigène peuvent être ajoutés pour activer les cellules T dans le milieu de culture cellulaire;

3. Livraison / transfection de gène. Utiliser des vecteurs lentiviraux / rétroviraux ou des méthodes non virales (ADN d'électrotransfection, système transposon / transposon) pour transfecter CAR dans les cellules T;

4. Culture cellulaire. Développer et cultiver les cellules T à l'aide d'équipements de culture cellulaire tels que des bioréacteurs;

5. Congelez et transportez, puis retournez au patient. Ajustez le nombre de cellules et la composition du milieu selon la formule, puis transférez le produit dans un récipient approprié pour la congélation et le transport, et enfin le retournez au patient.

Contrairement aux médicaments traditionnels, CAR-T est une technologie d'immunothérapie cellulaire hautement personnalisée avec un long cycle de production, un processus de préparation complexe et de nombreux liens de contrôle qualité. L'ensemble du processus de production nécessite la préparation du plasmide, la préparation du virus, le prélèvement d'échantillons et la réception. , Traitement, stimulation cellulaire, transduction / transfection, amplification, récolte, inspection de la qualité, cryoconservation et transport, etc., les fabricants doivent assurer un contrôle de qualité strict dans chaque lien. En tant que matière première la plus importante du CAR-T, le contrôle de la qualité des virus et des plasmides est très critique.Les fabricants doivent garantir la qualité et la sécurité des virus transfectés et, en même temps, la stabilité du processus de production, les paramètres du processus et le contrôle de la qualité sont les mêmes tout au long du processus de production.

Le plus important est que la plupart des immunothérapies cellulaires sont modifiées à partir des cellules autologues des patients. Ce sont des immunothérapies cellulaires non universelles et font face à des coûts de fabrication élevés. Selon le processus de fabrication actuel, le coût total de production des produits CAR-T se situe entre 150 000 $ US et 300 000 $ US. La réduction du coût de production des produits cellulaires est également un problème qui doit être résolu dans le processus d'industrialisation de CAR-T.

La société française Cellectis a annoncé en 2017 que son UCAR-T123 avait obtenu l'agrément IND de la FDA américaine. Il s'agit du premier produit CAR-T universel au monde. Il peut sélectionner des cellules T parmi des personnes saines allogéniques et utiliser la technologie d'édition de gènes pour les modifier, puis appliqué directement aux patients, le produit a la possibilité d'une production à grande échelle, ce qui peut atteindre une grande échelle et réduire le coût de production de la RCA. -T. Actuellement, les sociétés UCAR-T dans le monde associé Allogene, CRISPR Therapeutics, Celyad, Precision BioSciences, etc. GVHD) et les cellules CAR-T allogéniques peuvent être éliminées par le système immunitaire de l'hôte, limitant leur activité anti-tumorale , etc.L'essai clinique UCAR-T123 de Cellectis a été une fois arrêté par la FDA en raison du décès de sujets, puis redémarré après avoir modifié le protocole clinique. Récemment, son essai clinique d'UCAR-T CS1A pour le myélome multiple en a étudié un. Le patient a développé un SRC et est décédé d'un arrêt cardiaque 25 jours après le traitement. Après cela, la FDA l'a arrêté de toute urgence. On peut voir qu'il reste encore beaucoup de problèmes à résoudre pour le CAR-T général et que la route à suivre ne se fera pas sans heurts.

 

 

5. Sociétés chinoises liées à CAR-T

5.1 Créatures légendaires

Nanjing Legend Biotechnology Co., Ltd. est une société de biotechnologie spécialisée dans la thérapie cellulaire. Créée le 17 novembre 2014, elle est une filiale holding de GenScript Biotechnology. En juin 2020, Legendary Biologics a atterri sur le Nasdaq et est devenu la première société cotée de l'industrie CAR-T en Chine.

LCAR-B38M est le produit phare de Nanjing Legend. Il cible principalement la thérapie cellulaire CAR-T pour les cibles BCMA. En 2017, Yang Sen et Nanjing Legend ont entamé une coopération mondiale pour développer et promouvoir conjointement LCAR-B38M pour traiter les patients atteints de myélome multiple ciblés par BCMA. En mars 2018, LCAR-B38M est devenu le premier traitement CAR-T approuvé pour les essais cliniques en Chine. Après cela, JNJ-68284582 a été approuvé par la FDA pour entrer dans la clinique en même temps. Il s'agit également de la première clinique CAR-T développée indépendamment par la Chine à être approuvée par la FDA. test.En raison de son excellente efficacité clinique, la FDA a accordé au produit une désignation de thérapie révolutionnaire. Il est prévu de soumettre une demande d'inscription d'ici la fin de 2020.

En plus de la thérapie CAR-T représentée par LCAR-B38M, Nanjing Legend déploie également le TCR-T et la thérapie cellulaire allogénique. Les indications comprennent également les tumeurs solides et les maladies infectieuses.

 

5.2 WuXi Giant Nuo

WuXi Juno est un développeur de technologie d'immunothérapie cellulaire CAR-T établi en Chine par Juno Therapeutics, un leader mondial de l'immunothérapie cellulaire, et WuXi AppTec. La société a été créée en février 2016. Passée à l'audience de la Bourse de Hong Kong le 18 octobre, elle devrait devenir la deuxième société CAR-T à entrer sur le marché des capitaux après Nanjing Legend. Le principal produit candidat de la société, Relmacabtagene autoleuce l (relma-cel), est un traitement anti-CD19 CAR-T pour le lymphome à cellules B récidivant ou réfractaire, et la National Medical Products Administration a accepté et examiné le relma-cel de la société en juin 2020. Nouvelle demande de médicament pour le traitement de troisième intention de la DLBCL.

En juillet 2020, WuXi Biopharma a annoncé l'acquisition de Syracuse Biopharma et obtenu la licence de la technologie d'anticorps TCR ARTEMIS exclusive d'Eureka Therapeutics pour les tumeurs solides en Chine et dans les pays d'Asie du Sud-Est.

 

5.3 Fosun Kate

Fosun Kate est une joint-venture entre Fosun Pharma et Kite Pharma (une filiale de Gilead). Elle a été enregistrée et créée à Shanghai, en Chine, en avril 2017, et s'est engagée dans l'industrialisation de la technologie de thérapie cellulaire immunitaire tumorale.

Yescarta est un produit d'immunothérapie cellulaire CAR-T développé par Kite Pharma aux États-Unis. Il a été approuvé pour la commercialisation par la FDA le 18 octobre 2017. Il est utilisé pour le traitement des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant et réfractaire. Pour un médicament à cellules CAR-T pour le lymphome non hodgkinien, Fosun Kate a contribué Yescarta de Kite Pharma aux États-Unis au début de 2017, le nom du projet est FKC876, et il a obtenu toutes les autorisations technologiques et a ses droits de commercialisation en Chine, y compris Hong Kong et Macao.Sera développé pour le traitement du lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire après un traitement systémique de deux lignes ou plus, y compris: lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) non spécifié, lymphome médiastinal primaire à cellules B (PMBCL) de haut grade Lymphome à cellules B et DLBCL transformé à partir d'un lymphome folliculaire.

En février 2020, la NMPA a accepté le NDA du produit de thérapie cellulaire CAR-T de Fosun Kate FKC876 pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant et réfractaire après un traitement de deuxième intention ou supérieur, et sera inclus dans l'examen prioritaire. en mars. Commentateur. En plus de Yescarta, Fosun Kate bénéficie également de la priorité des licences de produits de suivi de Kite Pharma dans les régions susmentionnées.

 

5.4 Keji Bio

Keji Biologics est une société biomédicale innovante qui se concentre sur les médicaments d'immunothérapie tumorale tels que les cellules CAR-T et les anticorps. La société a été fondée en 2014 et un son siège à Shanghai. À l'heure actuelle, la société a établi un vaste pipeline de recherche et de développement de produits candidats CAR-T et a développé des produits candidats-médicaments CAR-T et anticorps spécifiques à haute efficacité qui peuvent couvrir la plupart des tumeurs solides et des tumeurs hématologiques. La société propose 11 produits de thérapie cellulaire CAR-T pour diverses cibles tumorales telles que GPC3, CD19, BCMA, CLAUDIN18.2, EGFR / EGFRVIII, etc.

La société à pris les devants en lançant un certain nombre de projets de recherche clinique CAR-T pour le traitement des tumeurs solides récidivantes / réfractaires, y compris les projets CAR-GPC3-T pour le carcinome hépatocellulaire (CHC) et le carcinome épidermoïde du poumon, CAR-EGFR / EGFRvIII-T Le test est utilisé pour le glioblastome, et CAR-Claudin 18.2-T est utilisé pour la recherche clinique sur le cancer gastrique et le cancer du pancréas. À l'heure actuelle, Keji Biologics a obtenu un certain nombre de licences d'essais cliniques pour de nouveaux médicaments à base de cellules CAR-T au pays et à l'étranger.Parmi eux, les médicaments à cellules BCMA CAR-T ont également obtenu la «Régénérative Medicine Advanced Therapy (RMAT)» et les «Priority Drugs» de la Food and Drug Administration des États-Unis et de respectivement. (PRIME) «Qualification.

 

 

6. Avertissement de risque

Risques que les progrès de la R&D soient inférieurs aux attentes; risques de commercialisation; risques politiques; les risques de substitution de nouvelles technologies.

 

 

 

 

 

(source: internet, référence uniquement)