Le concept et les caractéristiques des cellules tumorales dormantes

 

Le concept et les caractéristiques des cellules tumorales dormantes

 

Le concept et les caractéristiques des cellules tumorales dormantes. Après le traitement et l'ablation de la tumeur primaire, certains patients n'ont pas développé de métastases pendant une longue période, de sorte que les scientifiques ont pensé que les cellules tumorales dormantes dans le corps ont pas éliminées.

Un bref historique de la recherche sur la dormance des cellules tumorales (documentation)

 

 

Le concept et les caractéristiques des cellules tumorales dormantes

Rupert Willis a proposé le concept de dormance des cellules tumorales en 1934. En 1954, Geoffrey Hadfield pensait que ce groupe de cellules était entré dans un état «d'arrêt mitotique temporaire».

Si ces cellules tumorales dormantes sont activées au hasard, elles ont des métastases avancées.

En fait, la description initiale était très claire, mais les études ultérieures n'ont pas insisté sur l'utilisation du terme dormance initiale des cellules cancéreuses et ont continué à signaler de nouveaux concepts qui se chevauchent, provoquant une confusion entre les définitions et la compréhension. Par exemple, «cellules résistantes aux médicaments», «cellules persistantes», «cellules d'initiation de tumeur», «cellules d'initiation de métastases» et «cellules capables de latence» pour décrire une seule cellule qui a la capacité de produire des tumeurs.
Par exemple, il existe un équilibre entre la prolifération cellulaire et la mort, et la masse tumorale reste à un niveau d'équilibre bas et indétectable, ce qui est appelé «dormance de la masse tumorale».Bien que cela puisse conduire à une «dormance» clinique, il est clairement différent des cellules cancéreuses dormantes (les cellules tumorales dormantes sont bloquées et ne prolifèrent pas).

 

Les cellules tumorales dormantes sont différentes des cellules souches tumorales

Les cellules souches cancéreuses sont des cellules à cycle cellulaire lent et non un arrêt du cycle cellulaire, elles sont donc différentes des cellules tumorales dormantes. Deux éléments, bien que certains marqueurs de souche (SOX2, NANOG, NR2F1) soient exprimés dans certaines cellules tumorales dormantes, toutes les cellules dormantes ne sont pas exprimées.

Caractéristiques des cellules tumorales dormantes

 

 

Cycle de vie des cellules tumorales dormantes

 

Étape 1: occupez les niches

Les cellules cancéreuses disséminées doivent trouver des niches de soutien nécessaires. Différentes tumeurs ont des préférences différentes. Le cancer de la prostate aime les os, tout comme le cancer du sein glandulaire; et les cancers du sein triple négatifs (TNBC) préfèrent les organes internes.
La préférence pour l'os est liée à l'expression accumulée de l'oncogène MAF dans le cancer du sein et à l'expression de CXCR4 dans le cancer du sein et les cellules cancéreuses de la prostate. CXCR4 leur permet de revenir à la niche de la moelle osseuse qui sécrète l'intégrine CXCL12 et αvβ3, leur permettant d'interagir avec les protéines de la matrice osseuse contenant des motifs Arg-Gly-Asp (RGD) (vasculaire, fibronectine, ostéopontine , etc.) Combinez.

Bien sûr, en plus du guidage moléculaire, il existe également de multiples mécanismes d'aide. Les cellules cancéreuses disséminées doivent-elles entrer en compétition et remplacer les cellules de niche pour coloniser? Après injection intraveineuse d'une dose moyenne de moelle osseuse syngénique contenant une petite quantité de CSH, une myéloablisation est nécessaire pour réaliser l'implantation, ce qui a conduit à l'idée qu'un nombre limité de niches de CSH de moelle osseuse sont occupées.

Cependant, des études récentes ont montré que le grand nombre de CSH sont transplantés, de nombreuses niches autour des vaisseaux sanguins sont encore vides et peuvent être implantées, ce qui entraîne une forte augmentation du nombre de CSH dans la moelle osseuse. En revanche, le nombre de cellules progénitrices granulocytes-monocytes (GMP) est resté inchangé, attestant que la niche de ce type de cellule était remplie.

Drogues:

Plerixafor (antagoniste CXCR4) a commencé la recherche clinique (NCT00903968., Littérature 6), et les résultats préliminaires sont sûrs et efficaces.

 

 

Étape 2: Interagissez et utilisez Niches

Il existe des complexes d'interactions dynamiques entre les cellules cancéreuses dormantes et les différentes cellules qui composent la niche. Des facteurs physiques de l'environnement, tels que la disponibilité de l'oxygène, peuvent jouer un rôle dans la limitation de la prolifération cellulaire et la promotion de la résistance aux médicaments. Les cellules cancéreuses du sein MDA-MB-231 sont exposées à une hypoxie chronique intermittente in vitro et entrent dans un état de dormance caractérisé par l'arrêt du cycle cellulaire G0-G1. Dans des conditions hypoxiques dans le corps, les cellules tumorales testées activent la marque de dormance et deviennent facilement dormantes.
Dans le myélome multiple, le cancer de la prostate et le cancer du sein, de plus en plus de prouver que l'interaction des cellules cancéreuses avec les cellules de niche et leurs molécules sécrétées induit une dormance, conduisant à une résistance à la chimiothérapie .

En ce qui concerne la niche intra-osseuse, le milieu conditionné des ostéoblastes primaires et la co-culture avec les cellules précurseurs des ostéoblastes MC3T3 ont réduit la prolifération des cellules de myélome multiple 5TGM1. Il a été montré que l'ostéopontine extracellulaire dans la niche osseuse induit toutes les cellules à sortir du cycle cellulaire et à entrer en dormance.

Il a également été affiché que l'annexine A2 dans la niche osseuse induisait la dormance en régulant à la hausse GAS6 (le ligand des tyrosine kinases des récepteurs de la famille TAM). Le GAS6 peut être produit par les ostéoblastes et la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate humaine PC3 in vitro. La dormance induite par le signal GAS6-Axl est médiée par la régulation positive du TGFβ et du TGFβR dans les cellules cancéreuses de la prostate.

Drogues:

Des essais cliniques sur l'inhibiteur AXL du bemcentinib (BerGenBio ASA, BGB-324) sur plusieurs types de cancer sont en cours.
NCT03965494 Inhibiteur AXL BGB324 dans le traitement de participants atteints de glioblastome récidivant subissant une chirurgie
NCT03649321 Chimiothérapie avec Nab-paclitaxel / Germcitabine / Cisplatine +/- BGB324 avec cancer du pancréas
NCT02922777 Essai de dose augmentée BGB324 Cancer non-traité traité.

 

Étape 3: Reprogrammer les cellules pour s'adapter à la niche

Les cellules cancéreuses dormantes sont-elles préprogrammées ou sont-elles reprogrammées en dormance par des niches?

La co-culture de cellules de myélome multiple 5TGM1 et de cellules précurseurs d'ostéoblastes peut réguler à la hausse plusieurs gènes utilisés dans la dormance dans le corps. Bien que les facteurs solubles dans le milieu conditionné peuvent inhiber la prolifération in vitro, un contact direct de cellule à cellule est nécessaire pour initier la transcription et reprogrammer les cellules cancéreuses dormantes. Les gènes liés à la dormance sont principalement ceux régulés par les facteurs de transcription IRF7 et SPIC, ce qui indique que la signalisation de l'interféron joue un rôle dans la niche des cellules cancéreuses dormantes.

Étape 4: Établissez un long sommeil

Le processus de reprogrammation cellulaire par les cellules cancéreuses dormantes garantit que s'adaptent à leur niche et échappent à la surveillance immunitaire. Les interactions complexes entre les cellules cancéreuses dormantes et les cellules immunitaires innées et adaptatives de niche peuvent jouer un rôle dans le maintien d'une véritable dormance cellulaire.
Les cellules tumorales régulent à la baisse de l'expression des molécules MHC1 des cellules APC et réduisent la capacité de présentation de l'antigène. Exprimer des points de contrôle immunitaires, induire l'épuisement des cellules T, etc. Grâce à ces mécanismes, les cellules tumorales peuvent échapper à la surveillance immunitaire et rester en sommeil pendant une longue période.
L'activation et la restauration des cellules effectrices et l'élimination des cellules immunitaires suppressives sont les principales stratégies de traitement à ce stade.
Cytokines: comme l'IL-2, il existe déjà de nombreuses entreprises. Vous pouvez lire: Un bref historique de la recherche sur l'IL-2 / IL-2R et du développement de médicaments (un hommage aux classiques, ouverture d'une nouvelle décennie)
Éliminer les cellules immunitaires suppressives telles que Treg: Lecture: Le nouvel anticorps CD25 de Roche élimine sélectivement les cellules T régulatrices et améliore l'immunité anti-tumorale.
Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, etc.

Étape 5: Les cellules dormantes dans Niches sont réactivées

Après s'être adapté à l'environnement de la malnutrition pendant un certain temps, les cellules cancéreuses dormantes ont accumulé suffisamment de nutriments pour proliférer et se débarrasser de la dormance. En outre, les modifications du microenvironnement immunitaire de la tumeur, telles que la sénescence immunitaire, les dommages immunitaires présentés par la chimiothérapie, l'utilisation d'immunosuppresseurs, les cellules immunitaires hétérogènes du microenvironnement immunitaire (MDSC, Treg, TAM, TAN, etc. .), TGF-β, IL-18 Et autre expression de cytokines.

La reprogrammation des niches, où se trouve les cellules tumorales dormantes, est également un facteur d'activation.

Les processus associés à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins remodèlent également l'environnement extracellulaire. Les cellules dormantes résidant dans la niche périvasculaire sont obtenues grâce à l'interaction des cellules endothéliales médiées par la thrombospondine 1, et la germination de nouveaux vaisseaux sanguins stimule la réactivation des cellules dormantes et la croissance tumorale grâce à la production de périostine et de TGFβ1 .

 

 

Commentaires d'experts:

La survie est aussi l'instinct des cellules tumorales. Trouvez les niches adaptées à la survie et interagissez avec elles pour un ancien environnement adapté à votre propre survie localement.

Échappez au système immunitaire pendant la dormance, développez une tolérance à la chimiothérapie et une chance de survie. Dans des conditions appliquées, telles que le vieillissement et l'affaiblissement immunitaires du corps, les cellules tumorales sont réactivées et métastasées.

 

 

 

 

 

(source: internet, référence uniquement)