Maladies auto-immunes: anticorps auto-antigène intracellulaire vs anticorps auto-antigène extracellulaire

 

Anticorps autoantigène intracellulaire Vs anticorps autoantigène extracellulaire. Une caractéristique importante des maladies auto-immunes: la production d'auto-anticorps (auto-anticorps) contre les auto-protéines (auto-antigènes).

Les autoanticorps dans le sang ou le liquide céphalo-rachidien sont également une base importante pour le diagnostic des maladies auto-immunes. Parmi les plus de 20 000 protéines, on constate aujourd'hui qu'environ 100 d'entre elles sont utilisées comme auto-antigènes dans 70 maladies auto-immunes, y compris des protéines intracellulaires et des protéines extracellulaires.

Les auto-antigènes intracellulaires ne sont généralement pas liés par des auto-anticorps et sont des biomarqueurs auto-immuns qui représentent une activité cellulaire immunitaire anormale.

Au contraire, les autoanticorps extracellulaires peuvent facilement atteindre leurs cibles et provoquer directement des maladies en modifiant la fonction protéique ou l'abondance des autoantigènes extracellulaires et / ou en recrutant la destruction cellulaire médiée par le complément.

 

Autoantigène intracellulaire

Autoantigènes de cibles intracellulaires, y compris les protéines structurales, les enzymes, les protéines de liaison à l'ARN et les ARN polymérases. Les cellules mortes, l'élimination inefficace des cellules apoptotiques, la modification des protéines dans le processus de réponse inflammatoire, la simulation moléculaire et d'autres mécanismes permettent aux protéines des cellules d'être reconnues par les cellules B et de devenir des auto-antigènes.

Les autoanticorps contre les protéines intracellulaires sont des biomarqueurs importants dans de nombreuses maladies rhumatismales, y compris le syndrome de Sjögren, le lupus érythémateux disséminé, la sclérose systémique et la myosite.

Le syndrome de Sjögren est une maladie auto-immune dominée par la sécheresse de la bouche et des yeux. Les principaux autoanticorps sont dirigés contre la SSA et la SSB. SSA se compose de deux protéines auto-antigéniques différentes, Ro52 (TRIM21) et Ro60. La SSB contient une seule protéine La. Elles sont largement exprimées, pas seulement confinées aux glandes salivaires. Ro60 et La sont tous deux des protéines de liaison à l'ARN intracellulaire. Ro52 est un récepteur d'immunoglobuline important dans la cellule, qui intervient dans la destruction et l'internalisation dépendant de l'ubiquitination du complexe immunoglobuline-pathogène. L'ensemble du complexe protéique du Ro52, de l'immunoglobuline et du virus peut être reconnu comme «étranger».

Le lupus érythémateux disséminé (SLE) est caractérisé par une activation immunitaire et une destruction tissulaire étendue, ainsi qu'une forte incidence d'autoanticorps contre les protéines intracellulaires et l'ADN. En plus des auto-anticorps dirigés contre les protéines Ro52, Ro60 et La, les protéines de liaison à l'ARN, notamment RNP-A (SNRPA1), U1-70K (SNRNP70) et Sm-D3 (SNR-PD3) sont également des auto-antigènes de diagnostic importants. Les autoanticorps et autoantigènes forment des complexes immuns pour activer le complément est la principale pathogenèse. Cependant, le mécanisme précis de la raison pour laquelle la protéine de liaison à l'ARN devient un auto-antigène n'est pas clair.

Les autoanticorps contre certains autoantigènes intracellulaires sont associés à des symptômes spécifiques du LED. Par exemple, la présence d'autoanticorps RNP-A est associée à des patients présentant des symptômes cutanés de Raynaud.

La myosite représente une variété de sous-types de maladies, y compris l'inflammation musculaire à médiation auto-immune et la destruction ultérieure du tissu musculaire. Les auto-antigènes connus de la myosite en tant que cibles d'auto-anticorps sont des protéines intracellulaires.
Selon la réaction d'auto-anticorps, la maladie peut être divisée en quatre sous-types: syndrome anti-synthétase (Jo1, PL7, TARS, ARS et autres tRNA synthétases), dermatomyosite idiopathique (histone acétylase Mi2, MDA-5 (IFIH1))), inclusion myosite corporelle ou myopathie nécrosante à médiation immunitaire (HMGCR).

L'auto-immunité de la sclérose systémique (sclérodermie) se manifeste par un dysfonctionnement vasculaire, une inflammation et des modifications de la structure fibreuse de la peau et des organes internes. Les auto-antigènes comprennent Ro52, Ro60, diverses protéines intracellulaires, la topoisomérase 1, les protéines plasmidiques (CENPA et CENPB), PM / SCL (EXOSC9 et EXOSC107) et le complexe ARN polymérase 3 (POLR3A et POLR3K). Le diagnostic d'auto-anticorps de la sclérose systémique nécessite un panel multi-molécule.

Le diabète de type I (DT1) est une maladie auto-immune qui est courante dans la destruction immunitaire chez les enfants des cellules productrices d'insuline médiée par les cellules T du pancréas. Les autoanticorps dirigés contre une protéine extracellulaire et plusieurs protéines intracellulaires se trouvent généralement dans le DT1 et sont des biomarqueurs importants de la maladie.
Les auto-anticorps sériques d'insuline (auto-antigène extracellulaire), mais les auto-anticorps anti-insuline ne provoquent pas de maladie car ils ne provoquent pas la destruction des cellules productrices d'insuline.

L'autoantigène intracellulaire IA-2 (PTRN) est une tyrosine protéine phosphatase de type récepteur, qui est confinée à la membrane vésiculaire du noyau dense et est fortement exprimée dans le cerveau et le pancréas.

Deux autres protéines intracellulaires, la glutamate décarboxylase / GAD65 (GAD2) et Znt8 (SLC30A8), sont également des cibles d'autoanticorps dans le DT1. Le GAD65 est une enzyme responsable de la synthèse du neurotransmetteur-acide aminobutyrique (GABA). Les autoanticorps contre GAD65 ne sont pas spécifiques du DT1 et peuvent être trouvés dans plusieurs maladies auto-immunes du système nerveux central, y compris le syndrome de la personne raide et l'encéphalite auto-immune. Znt8 est un transporteur de zinc qui est abondamment exprimé sur les granules sécrétant de l'insuline des cellules pancréatiques.

 

Autoantigène extracellulaire

Les autoanticorps contre les protéines extracellulaires peuvent directement provoquer diverses maladies auto-immunes. Cette pathogénicité directe est causée par des autoanticorps se liant à des protéines extracellulaires pour perturber la fonction normale de protéines ou de voies clés, et / ou en déclenchant la destruction du complément dépendant des anticorps.

 

La pathogénicité des autoanticorps doit répondre à plusieurs critères:

1) Les auto-anticorps spécifiques sont fortement liés aux manifestations cliniques pertinentes de la maladie et sont absents chez les individus sains ou d'autres maladies,

2) Les auto-antigènes sont spécifiquement localisés dans les tissus malades,

3) Le niveau d'auto-anticorps est corrélé à l'activité de la maladie.

La validation de la pathogénicité des auto-anticorps implique généralement des modèles animaux dans lesquels le transfert passif d'auto-anticorps ou l'immunité induite par un antigène chez les patients peut induire des caractéristiques cliniques de la maladie.

La myasthénie grave (myasthénie grave) est une maladie auto-immune musculaire avec des auto-anticorps pathogènes qui interfèrent avec les récepteurs cholinergiques et d'autres protéines au niveau des jonctions neuromusculaires. La principale cible d'auto-anticorps d'environ 85% des patients atteints de myasthénie grave est la région extracellulaire n-terminale de la sous-unité a1 du récepteur nicotinique de l'acétylcholine / nAChR (CHRNA1), qui est très abondante dans le muscle squelettique. Les autoanticorps dirigés contre la tyrosine kinase de surface cellulaire liée au muscle (MUSK) et la protéine liée aux récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LRP4) sont moins courants et se retrouvent respectivement dans environ 1 à 10% et 1 à 3% des cas.

Les maladies auto-immunes du système nerveux central impliquent des auto-anticorps dirigés contre des protéines extracellulaires présentes dans les neurones ou les cellules gliales. Par exemple, les auto-anticorps contre le canal de l'aquaporine-4 (AQP4) provoquent une névrite optique (NMO / maladie de Devic).

Les auto-anticorps contre la glycoprotéine oligodendrocyte de myéline (MOG) peuvent également provoquer des maladies démyélinisantes auto-immunes chez les NMO. Les autoanticorps contre les sous-unités NMDAR (telles que GRIN1) à la surface des neurones peuvent provoquer une encéphalite et d'autres problèmes neurologiques.

Plusieurs maladies auto-immunes du rein sont provoquées par des auto-anticorps dirigés contre des protéines extracellulaires. La maladie de la membrane basale antiglomérulaire (Goodpasture), connue sous le nom de maladie anti-GBM, est causée par le collagène IV (COL4A3) et est abondamment exprimée dans les poumons et les reins. Les autoanticorps anti-collagène provoquent une activation du complément et une infiltration de leucocytes, endommagent la membrane basale dans les capillaires glomérulaires.

Une autre maladie auto-immune, la néphropathie membraneuse, montre des auto-anticorps focaux dans la membrane basale glomérulaire et la couche épithéliale rénale adjacente au processus du pied podocytaire (pour: le récepteur de la phospholipase A2 / PLA2R et le thrombus de type 1 domaine 7A / THSD7A).

On pense généralement que les autoanticorps dirigés contre les protéines cibles extracellulaires provoquent la perte de fonction correspondante. Cependant, dans la thyroïdite de Graves, les auto-anticorps trouvés sur les cellules thyroïdiennes folliculaires se lient au récepteur de stimulation de l'hormone thyroïdienne (THSR), qui a une activité de type agoniste, suractivant les signaux en aval et conduisant à des niveaux élevés d'hormone thyroïdienne circulante. Les symptômes cliniques comprennent l'hyperthyroïdie, les maladies oculaires et les maladies de la peau cristalline.

Les autoanticorps contre les hormones circulantes, les facteurs de croissance et les cytokines peuvent provoquer diverses maladies auto-immunes. Les cytokines sont particulièrement importantes car elles jouent un rôle clé dans la maturation des cellules immunitaires et coordonnent leur réponse aux pathogènes. Certaines immunodéficiences auto-immunes acquises sont causées par des autoanticorps anti-cytokines, comme la maladie des protéines alvéolaires provoquée par des autoanticorps GM-CSF. Les auto-anticorps bloquent la transduction du signal, empêchant ainsi la voie en aval et la maturation des macrophages dans les poumons. , Résultant en une accumulation excessive d'agents tensioactifs et d'autres lipoprotéines dans les voies respiratoires inférieures.
Avec des autoanticorps anti-IFN-γ, les patients atteints d'une infection mycobactérienne sévère.

 

Différences dans les considérations de traitement

 

 

 

Commentaires d'experts:

Les auto-anticorps dirigés contre les antigènes intracellulaires sont principalement utilisés comme marqueurs diagnostiques.

Les autoanticorps contre les antigènes extracellulaires sont la clé de la maladie.

 

 

 

(source: internet, référence uniquement)

 

 

 

Commentaires d'experts:

Les auto-anticorps dirigés contre les antigènes intracellulaires sont principalement utilisés comme marqueurs diagnostiques.

Les autoanticorps contre les antigènes extracellulaires sont la clé de la maladie.

 

 

 

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