Médicaments à ARNm pour le traitement des tumeurs et des maladies rares

Médicaments à ARNm pour le traitement des tumeurs et des maladies rares

Médicaments à ARNm pour le traitement des tumeurs et des maladies rares. Quels sont les ARNm utilisés pour le traitement des tumeurs et des maladies rares? Les médicaments à ARNm ont un grand potentiel d'application dans la prévention des maladies infectieuses, le cancer et le traitement de diverses maladies, y compris les maladies rares.

 

2020 commence avec un virus à ARN et se termine avec un vaccin à ARNm. Au moins à partir des résultats des essais cliniques, les vaccins à ARNm brillent pour la première fois dans la prévention des nouveaux coronavirus. Par conséquent, certaines personnes définissent cette année comme la première année de la technologie de l'ARNm.

Les principaux obstacles techniques au développement de médicaments à ARN sont la stabilité et la délivrance. Si des difficultés connexes peuvent être résolues, couplées au potentiel de l'ARNm pour synthétiser n'importe quelle protéine, en plus de prévenir les maladies infectieuses, il peut également être utilisé comme supplément protéique ou des thérapies alternatives traitent d'autres maladies; en outre, en raison du développement du séquençage des gènes du cancer et de la découverte d'épitopes, l'ARNm peut également être personnalisé pour les patients cancéreux. Par conséquent, les médicaments à ARNm ont un grand potentiel d'application dans la prévention des maladies infectieuses, le cancer et le traitement de diverses maladies, y compris les maladies rares.

traitement des tumeurs

Les vaccins anti-tumoraux à ARNm peuvent être divisés en deux catégories, y compris ceux basés sur l'administration de cellules dendritiques (DC) et ceux injectés directement. Le vaccin DC obtient l'ARNm par transcription in vitro. Après avoir été transfecté dans DC, l'ARNm est traduit dans le cytoplasme pour former un antigène pour activer le DC. Le DC activé est injecté dans le corps humain pour stimuler le système immunitaire à répondre et atteindre l'objectif de tuer les cellules tumorales.

Les vaccins à ARNm injectés utilisent directement le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) comme adjuvant pour injecter l'ARNm codant des antigènes apparents dans le corps du patient afin de stimuler le corps à produire des anticorps et d ' inhiber la croissance des cellules tumorales. Actuellement, les sociétés qui ont fait des progrès rapides dans le développement de vaccins anti-tumoraux à ARNm sont principalement Moderna, BioNTech et CureVac.

médicaments ARNm pour traiter la tumeur 

BNT-112

Le BNT-112 est un vaccin antitumoral à base d'ARN constitué de 5 ARN exprimant des antigènes associés aux tumeurs (RBL038, RBL039, RBL-040, RBL-041 et RBL-045). Utilisez la technologie des liposomes de la plaque-forme FixVAC pour traiter le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration par voie intraveineuse. L'essai clinique de phase I / II du BNT-112 en association avec le cemiplimab et / ou l'acétate de goséréline a été lancé en juillet 2019.

BNT-113

Le BNT-113 a été développé par BioNTech et la filiale d'Astellas, Ganymed. Le BNT-113 est un vaccin à ARNm encapsulé dans des liposomes codant pour des séquences modifiées E6 et E7 dérivées du HPV-16, ciblant les cancers HPV16 +, y compris le carcinome épidermoïde de la tête et du cou, le cancer du col de l'utérus, les tumeurs du pénis et les tumeurs anales, le carcinome épidermoïde métastatique de la tête et du cou (HNSCC), les tumeurs de la cavité buccale, les tumeurs du pharynx et les tumeurs du larynx.Une étude clinique de phase I / II a été lancée en avril 2018, et un essai clinique de phase II pour le cancer de la tête et du cou HPV + est prévu au second semestre 2020, et le BNT-113 associé à Keytruda pour le traitement du HPV16 + récurrent ou métastatique non résécable Essai clinique de phase II épidermoïde de la tête et du cou sur le carcinome morphocellulaire.

RG-6180

RG-6180 est développé par Genentech et BioNTech, en utilisant la plateforme IVACMUTANOME de BioNTech. RG-6180 est un vaccin anticancéreux personnalisé à base d'ARNm qui code des néo-antigènes tumoraux spécifiques dans les tumeurs des patients. Il est utilisé pour l'administration intraveineuse pour traiter les tumeurs solides, y compris le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), le cancer du pancréas et les tumeurs. Cancer rectal.En octobre 2017, RG-6180 a été lancé en monothérapie ou en association avec l'atezolizumab pour les tumeurs solides localement ou métastatiques (y compris le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie, le cancer colorectal, le cancer du sein triple négatif), le cancer du rein et le cancer de la tête et du cou) essais cliniques de phase Ia / Ib pour évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique du RG-6180. Les données publiées cette année diminuée que la plupart des événements indésirables (EI) sont de grade 1-2, les plus fréquentes sont les réactions liées à la perfusion, le syndrome de libération des cytokines, la fatigue, les nausées et la diarrhée, qui surviennent chez ≥ 15% des patients.Le taux de rémission totale était de 8%, 1 patient obtenu une rémission complète et 49% des patients ont atteint une maladie stable. En janvier 2019, l'essai clinique de phase II du RG-6180 associé au pembrolizumab pour le traitement de première intention du mélanome avancé a été lancé. En 2020, un autre essai clinique de phase II pour le traitement du CPNPC de stade 2-3 et pour les patients atteints d'un cancer colorectal sera lancé. essai clinique de phase II du RG-6180 associé au pembrolizumab pour le traitement de première intention du mélanome avancé a été lancé. En 2020, un autre essai clinique de phase II pour le traitement du CPNPC de stade 2-3 et pour les patients atteints d'un cancer colorectal sera lancé.essai clinique de phase II du RG-6180 associé au pembrolizumab pour le traitement de première intention du mélanome avancé a été lancé. En 2020, un autre essai clinique de phase II pour le traitement du CPNPC de stade 2-3 et pour les patients atteints d'un cancer colorectal sera lancé.

 

ARNm-2416

L'ARNm-2416 est un ARNm encapsulé dans des nanoparticules lipidiques codant pour le ligand OX40 humain, utilisant le système d'administration lipidique exclusif de Moderna pour le traitement du cancer, y compris les tumeurs et lymphomes solides malins récidivants / réfractaires et le cancer de l'ovaire. En août 2017, des essais cliniques de phase I / II ont été lancés pour des patients atteints de tumeurs solides malignes ou de lymphomes en rechute / réfractaire. Selon les données publiées en novembre 2018, la gravité des événements indésirables liés au médicament était au moins de grade 3 et il y a eu deux événements indésirables graves. Une analyse préliminaire a montré que l'expression de la protéine OX40L dans les tumeurs et les cellules immunitaires augmentait après le traitement.Plus tard, il a demandé à la FDA de modifier le protocole de l'essai clinique, et a ajouté la cohorte de phase II à médicament unique ARNm-2416 pour le traitement du cancer de l'ovaire avancé et la cohorte étendue de phase II d'ARNm-2416 associé au durvalumab dans l'étude clinique de phase I. Aucun événement indésirable de grade 4/5 lié à l'ARNm-2416 n'a été signalé dans d'autres données publiées cette année. 14 patients avaient une maladie stable (SD), dont 6 avaient un écart-type ≥ 14 semaines et 15 avaient une progression de la maladie.

ARNm-4157

L'ARNm-4157 a été développé par Moderna et Merck, en utilisant la technologie de vaccin ARNm de Moderna. L'ARNm-4157 est un vaccin personnalisé basé sur l'ARNm pour le traitement du cancer, y compris le mélanome cutané. Un essai clinique de phase 1 a évalué l'innocuité, la tolérance et l'immunogénicité de l'ARNm-4157 en monothérapie chez des patients atteints de tumeurs solides réséquées ou en association avec Keytruda chez des patients atteints de tumeurs solides non résécables. Les résultats publiés l'année dernière ont montré qu'un total de 11 patients du groupe en monothérapie sont restés indemnes de maladie pendant 75 semaines;parmi les 20 patients du groupe de traitement d'association, les nombres de rémission complète, de rémission partielle, de maladie stable et de progression de la maladie étaient respectivement de 1, 5 et 5. 6 et 8. Plus tard, le protocole de Cela a été modifié et une cohorte de 17 patients résistants aux inhibiteurs de PD-1 a été ajouté.

Selon les données intermédiaires publiées le mois dernier, parmi 10 patients atteints de carcinome épidermoïde HPV-tête et cou (HPV-HNSCC) et 17 patients atteints d'un cancer colorectal stable par microsatellite (MSS-CRC), la réduction du volume de la tumeur ne s'est produite que chez les HPV- Parmi les patients atteints de HNSCC, il ne s'est pas produit chez les patients atteints de MSS-CRC. Dans le groupe HPV-HNSCC, le taux de réponse global (ORR) était de 50% (5/10), 2 patients ont obtenu une réponse complète (RC), 3 patients ont obtenu une réponse partielle (PR) et une survie médiane sans progression (mPFS)) Est de 9,8 mois et le taux de contrôle de la maladie (DCR) est de 90% (9/10).Parmi les patients HPV-HNSCC et MSS-CRC qui n'ont pas reçu de traitement par inhibiteur du point de contrôle immunitaire, le nombre de patients présentant une rémission complète, une rémission partielle, une maladie stable et une progression de la maladie sont de 2 et 0, 3 et 0, 4 et 1 et 1, respectivement Et 16.

NCI-4650

Le NCI-4650 a été développé par Moderna en coopération avec le National Cancer Institute, en utilisant la technologie de vaccin ARNm de Moderna. Le NCI-4650 est un vaccin personnalisé à base d'ARNm qui cible les néoantigènes exprimés par les cellules tumorales de patients individuels et est utilisé pour traiter les cancers métastatiques, y compris le mélanome, les cancers gastro-intestinaux et urogénitaux. Dans un essai clinique de phase I / II conduit chez des patients atteints de mélanome métastatique, de cancer gastro-intestinal et de cancer du système génito-urinaire, selon les données publiées, 17,5% de la séquence mutante dans le squelette du vaccin peut induire T contre le peptide mutant après la vaccination. Réponse cellulaire;L'ARNm-4650 a montré une bonne sécurité à tous les niveaux de dose, et aucune toxicité limitant la dose (DLT) ou événement indésirable grave lié au médicament n'a été signalé.

CV-8102

Le CV-8102 est un agoniste non codant TLR-7/8 et RIG-1 à base d'ARN, développé à l'aide de la technologie RNAdjuvant de CureVac pour le traitement du cancer et des maladies infectieuses. En septembre 2017, une étude clinique de phase I a été menée pour évaluer le CV-8102 en monothérapie ou en association avec un traitement par PD-1 pour un mélanome avancé, un carcinome épidermoïde de la peau, un carcinome épidermoïde de la tête et du cou ou un patient atteint de carcinome adénoïde kystique. Les données publiées ont une certaine efficacité; en termes de sécurité, chez 50 patients atteints de tumeurs solides avancées, le CV-8102 seul ou en association avec des médicaments PD-1 est sûr et bien toléré.Des événements indésirables surviennent chez ≥ 10% des patients. Les événements étaient de la fièvre, de la fatigue, des frissons, des maux de tête et des efforts au site d'injection.

BI-1361849

Boehringer Ingelheim a été autorisé à développer BI-1361849 en coopération avec CureVac et Unilfarma. Il s'agit d'un vaccin intradermique basé sur la plateforme technologique RNActive, qui contient de l'ARNm modifié codant pour 6 antigènes associés aux tumeurs (NY-ESO-1, MAGE-C2, MAGE-C1, survivine, 5T4 et MUC1 ) pour le traitement des non-Small cancer du poumon cellulaire (NSCLC). Une étude clinique de phase Ib a évalué l'efficacité et l'innocuité du BI-1361849 associé à une radiothérapie locale chez des patients désireux d'un CPNPC de stade IV (n = 26). Les événements indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés étaient des réactions au site d'injection légères à modérées et des symptômes pseudo-grippaux sans événements indésirables graves.Les nombres de patients avec une rémission complète, une rémission partielle, une maladie stable et une progression de la maladie étaient respectivement consécutifs de 0, 1, 12 et 12. La survie médiane sans progression et la survie globale médiane étaient respectivement de 2,9 et 14 mois. En général, BI-1361849 est bien toléré et immunogène en association avec une radiothérapie à faible dose et un traitement d'entretien standard pour le CPNPC de stade IV. En décembre 2017, un essai clinique de phase I / II du BI-1361849 associé au durvalumab et au tremelimumab pour le traitement du CPNPC a été lancé aux États-Unis.

 

Immunothérapies à base d'ARNm

Développée par eTheRNA à l'aide de sa technologie exclusive TriMix, la société a été créée en 2013 et est une société de biotechnologie belge qui développe des immunothérapies pour traiter le cancer et les maladies infectieuses sur la base de sa plate-forme exclusive ARNm TriMix . Cette immunothérapie à base d'ARNm contient trois types d'ARNm codant pour les protéines caTLR4, CD40L et CD70, qui travaillent ensemble pour activer les cellules dendritiques de la meilleure façon pour le traitement du cancer du sein. Des essais de phase I / II ont été menés chez des patients atteints d'un cancer du sein triple négatif.

 

 

Traitement des maladies rares

Dans le domaine du traitement des maladies rares, les ARNm les plus inclus comprennent l'ARNm-3704 de Moderna pour le traitement de l'acidémie méthylmalonique (MMA) et le MRT-5005 de Translate Bio pour le traitement de la fibrose kystique (FK ), qui sont entrés en phase 2 clinique. essais. étape.

ARNm-3704

L'ARNm-3704 est une thérapie d'ARNm codant pour l'enzyme mutante méthylmalonyl-CoA humaine (MUT) encapsulée dans des nanoparticules lipidiques (LNP), développé par Moderna en utilisant sa technologie de préparation N2GL exclusive, qui peut produire des cellules hépatiques, l'enzyme hMUT, qui est administrée par voie intraveineuse pour traiter le méthylmalonique acidémie (MMA). En mai 2019, un essai clinique de phase I / II a été lancé chez des patients atteints de MMA, et la conception du protocole a été ajustée pour accélérer le développement clinique du médicament.

 

MRT-5005

Traduire Bio a été fondée en 2011 et s'est engagée à transformer l'ARNm en médicaments thérapeutiques. La société a acquis la plate-forme MRTTM de Shire en 2016 et l'utilisation pour développer des candidats à la thérapie ARNm. MRT-5005 est conçu pour délivrer de l'ARNm codant pour une protéine régulatrice de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) fonctionnant normalement aux poumons par aérosolisation pour le traitement de la fibrose kystique (CF). En mai 2018, une étude clinique de phase I / II a été lancée pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité du MRT-5005 chez des patients adultes atteints de mucoviscidose en tant qu'expérience d'escalade à dose unique et multidose.En juillet 2019, les données provisoires de l'essai d'escalade à dose unique 12 patients ont été publiées. Les données qu’après une dose unique (principalement à doses moyennes), une augmentation significative de la ppFEV1 (le pourcentage du volume expiratoire prédit en une seconde) a été vérifiée, alors qu’il n’y avait pas d’amélioration significatif de la ppFEV1 chez les patients des groupes placebo et 8 mg. Dans les 8 jours suivant l'administration, 3 patients dans le groupe de dose de 16 mg et 1 patient dans le groupe de dose de 24 mg ont eu la plus forte augmentation moyenne des taux de ppFEV1 par rapport au départ de 15,7% et 21,4%, respectivement. Le médicament est bien toléré à des doses faibles et moyennes.