Médicaments thérapeutiques à base de vecteurs viraux pour les maladies génétiques

 

Médicaments thérapeutiques à base de vecteurs viraux pour les maladies génétiques. La médecine génique est l'un des domaines de la médecine les plus avancés et elle a fait des percées continues dans le traitement des maladies génétiques, du cancer, du diabète et de la prévention des maladies infectieuses.

La médecine génique consiste généralement en un vecteur ou un système de délivrance contenant une construction génique modifiée. Ses principes actifs peuvent être de l'ADN, de l'ARN, des virus génétiquement modifiés, des bactéries ou des cellules. En introduisant des gènes étrangers dans des cellules ou des tissus cibles, il remplace, compense et bloque et modifie des gènes spécifiques pour atteindre l'objectif de traitement et de prévention des maladies.

La médecine génique est l'un des domaines de développement de médicaments les plus avancés. Des percées sont en cours dans le traitement des maladies génétiques, le cancer, le diabète et la prévention des maladies infectieuses, y compris les virus de traitement des maladies génétiques, les virus oncolytiques, les médicaments d'édition de gènes, les médicaments à ARNm, les petits médicaments à base d'acide nucléique, etc.

Cet article se concentrera sur l'introduction de médicaments thérapeutiques à base de vecteurs viraux pour les maladies génétiques.

Figure: Médicaments thérapeutiques à base de vecteurs viraux pour les maladies génétiques

 

 

Le principe d'action des médicaments de traitement des maladies génétiques basés sur des vecteurs viraux

Le gène est un fragment d'ADN qui peut guider la synthèse des protéines cellulaires, et la protéine est le principal entrepreneur des activités de la vie humaine et remplit diverses fonctions dans le corps humain. Si le gène est muté et que la protéine fonctionnelle normale ne peut pas être exprimée, cela conduira à des maladies génétiques. Grâce à des vecteurs viraux, des gènes exprimant des protéines fonctionnelles normales peuvent être délivrés aux cellules de patients atteints de maladies génétiques, et des gènes normaux peuvent exprimer de manière stable des protéines fonctionnelles normales dans des cellules de patients, corrigeant ainsi les maladies génétiques causées par des mutations génétiques.

Les virus qui peuvent être utilisés comme vecteurs viraux comprennent le lentivirus, l'adénovirus, le virus adéno-associé (AAV), le virus de l'herpès, etc. sécurité, une large gamme de cellules hôtes (cellules en division et non en division), une faible immunogénicité et une longue durée d'expression de gènes étrangers in vivo. De nombreux avantages.

 

Histoire du développement des virus de traitement des maladies génétiques

En 1970, le médecin américain Stanley Cohen a tenté de traiter l'arginémie d'une paire de sœurs en injectant du papillomavirus contenant de l'arginase sans l'approbation des autorités réglementaires, mais cela s'est soldé par un échec. Par la suite, les scientifiques ont tenté d'atteindre l'objectif du traitement en introduisant des génomes normaux pour remplacer les génomes mutants. Cependant, dans les premiers stades de la thérapie génique, il n'y avait pas d'outil efficace pour délivrer des gènes étrangers aux cellules humaines. Ce n'est qu'à la fin des années 1980 que la technologie des vecteurs viraux s'est progressivement développée et que le système de régulation est devenu de plus en plus parfait, ce qui a fourni les conditions nécessaires au traitement des virus pour les maladies génétiques.

En 1990, le Dr Anderson des National Institutes of Health a utilisé avec succès des vecteurs rétroviraux pour traiter une petite fille souffrant d'une grave maladie d'immunodéficience combinée (SCID). Anderson a d'abord extrait les cellules souches hématopoïétiques du patient, puis a utilisé des vecteurs rétroviraux in vitro pour insérer le gène qui code correctement l'adénosine désaminase dans le génome des cellules souches hématopoïétiques du patient, et a finalement réinfusé ces cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées. Petite fille à l'intérieur. Moins de six mois après le traitement, le taux de lymphocytes T immunitaires dans le corps du patient est revenu à la normale.

Le succès de cet essai clinique a une signification historique pour le développement de virus de traitement des maladies génétiques. Depuis lors, des pays du monde entier ont déclenché un boom de la recherche dans le traitement des virus pour les maladies génétiques, mais les progrès de la recherche ne se sont pas déroulés sans heurts.

En 1999, après avoir reçu un essai clinique de thérapie génique pour un déficit congénital en ornithine transformylase avec adénovirus comme porteur, l'adolescent américain Jesse a développé une réponse immunitaire sévère dans son corps et est décédé 4 jours plus tard. Le jeune homme de 18 ans est devenu le premier patient à mourir dans un essai clinique de thérapie génique.

De 2000 à 2003, sur 17 patients atteints du syndrome d'immunodéficience combinée sévère (SCID-X1) ayant reçu une thérapie génique par vecteur viral en France, 5 ont développé une leucémie à cellules T. La thérapie génique par vecteur viral a de nouveau été durement touchée.

Après les leçons douloureuses ci-dessus, les scientifiques ont commencé à rechercher les raisons de l'échec et ont découvert que le vecteur viral porteur de gènes-adénovirus (adénovirus) avait une forte immunogénicité, ce qui peut provoquer une tempête de cytokines après avoir été injecté dans le corps humain. Par la suite, les scientifiques ont commencé à rechercher des vecteurs de gènes plus sûrs et ont découvert que le virus adéno-associé (AAV) avait une bonne sécurité, et en optimisant la conception de l'AAV, ce vecteur peut également atteindre un plus grand potentiel.

En 2012, la Commission européenne a approuvé le Glybera à base de vecteur AAV d'UniQure pour le traitement d'un déficit rare en lipoprotéine lipase, qui est le premier médicament de traitement des maladies génétiques vectorielles virales au monde. En 2017, la FDA américaine a approuvé Luxturna de Spark Therapeutics pour le traitement de la dystrophie rétinienne causée par des mutations du gène RPE65. Il s'agit de la première thérapie génique basée sur l'AAV approuvée par la FDA américaine. En 2019, la FDA a approuvé la commercialisation du Zolgensma à base de vecteur AAV de Novartis pour le traitement de l'atrophie musculaire spinale (SMA). Aujourd'hui, le traitement des maladies génétiques à base de vecteurs viraux inaugure une ère de développement vigoureux.

 

 

Les principaux produits et entreprises de médicaments pour le traitement des maladies génétiques à base de vecteurs viraux

À l'heure actuelle, tous les produits sur le marché des médicaments pour le traitement des maladies génétiques à base de vecteurs viraux se trouvent dans des pays étrangers, et il n'y a pas de produits sur le marché dans mon pays, et la recherche connexe est également au stade préclinique. La raison en est que, d'une part, il est difficile de développer de tels médicaments. D'un autre côté, cela peut être dû au fait que la plupart des maladies génétiques sont des maladies rares et que la population de patients est petite. Bien que ces médicaments soient chers, le système national d'assurance médicale commerciale n'est pas parfait. Il est difficile pour les revenus de ces médicaments de couvrir le coût de la recherche et du développement après leur commercialisation.

1. Novartis

Le 10 avril 2018, Novartis a acquis AveXis pour 8,7 milliards de dollars US en espèces.

Acquisition de la thérapie génique AVXS-101 qu'AveXis développait à l'époque, qui deviendra plus tard Zolgensma. Zolgensma a été lancé en 2019, devenant le deuxième traitement efficace au monde contre l'atrophie musculaire spinale (SMA). Le premier médicament était le médicament nucléotidique antisens (ASO) Spinraza, qui a été lancé en 2016 et développé conjointement par Biogen et Ionis.

L'atrophie musculaire spinale (SMA) est une maladie neurodégénérative héréditaire. Elle est causée par un défaut du gène SMN1 de survie des neurones moteurs à un seul gène, qui ne peut pas produire suffisamment de protéines SMN. Selon le degré de carence en protéines SMN, une faiblesse musculaire ou même une paralysie peuvent être provoquées. La probabilité que les nouveau-nés souffrent de SMA est d'environ 1 / 6000-10000, et 90% des nouveau-nés ne peuvent pas vivre au-delà de 2 ans ou dépendre en permanence d'un ventilateur pour survivre.

Selon le mécanisme pathogène de la SMA, il existe deux façons principales de traiter la SMA: l'une est la thérapie de remplacement génique SMN1, le gène SMN1 est la principale force de la production de protéines SMN, cette thérapie peut restaurer l'activité de la protéine SMN dans la plus grande mesure; l'autre est par la modification du gène SMN2 L'épissage de l'ARN pré-messager produit une protéine SMN normale, qui complète le manque de SMN1 dans une certaine mesure et restaure la vitalité d'une partie de la protéine SMN. Zolgensma utilise le premier chemin, Spinraza utilise le second chemin. Le traitement par Zolgensma est efficace pendant plus de 5 ans et le coût du traitement est de 2,125 millions de dollars américains, tandis que Spinraza nécessite des injections répétées. Le coût du traitement de la première année est de 750 000 dollars américains, puis il en coûte 375 000 dollars américains chaque année. En termes d'économie, d'observance des patients,

Figure: Comparaison des voies de traitement entre Zolgensma et Spinraza

Source: compilation de données publiques

2. Spark Therapeutics

Spark Therapeutics est une société de biotechnologie spécialisée dans le développement de thérapies géniques. Son pipeline est très riche et couvre les maladies oculaires héréditaires, l'hémophilie, les maladies de stockage lysosomal et les maladies neurodégénératives. En 2019, il a été acquis par Roche pour 4,3 milliards de dollars US, avec un taux de prime de 122%.

L'amaurose congénitale, également connue sous le nom de rétinopathie congénitale héréditaire, est due à l'incapacité d'exprimer des protéines fonctionnelles normales dans l'œil en raison de la mutation du gène RPE65 chez les nouveau-nés et de la perte complète de la fonction des cônes et des bâtonnets à la naissance ou dans l'année. après la naissance, entraînant une perte de vision ou une cécité Dans le même temps, elle peut être accompagnée de surdité neurologique, d'obésité, de diabète et d'autres symptômes.

Luxturna, le premier produit de Spark Therapeutics, délivre un vecteur AAV contenant le gène RPE65 à l'intérieur du globe oculaire du patient par injection intravitréenne et exprime une protéine fonctionnant normalement, améliorant ainsi la vision du patient. Parmi les autres produits en cours de développement, les deux produits de traitement de l'hémophilie qui connaissent la croissance la plus rapide font déjà l'objet d'essais cliniques de phase III.

Figure: Pipeline R&D de Spark Therapeutics

 

3. Unique

En 2012, la Commission européenne (CE) a approuvé le premier médicament de thérapie génique en Europe, Glybera, qui a été développé par la société néerlandaise UniQure (anciennement Amsterdam Molecular Therapeutics Company, indépendante de l'Université d'Amsterdam en 1998) pour le traitement d'un rare maladie génétique-déficit en lipoprotéine lipase (LPLD). Glybera utilise un virus adéno-associé (AAV) pour délivrer des gènes qui produisent une lipoprotéine lipase fonctionnelle au muscle squelettique des patients, ce qui réduit considérablement l'incidence de la pancréatite chez les patients, assouplit les restrictions alimentaires et améliore la qualité de vie. Son prix pouvant atteindre 1 million de dollars a établi un nouveau record pour le médicament le plus cher. Mais embarrassant, le médicament a été retiré de la liste après qu'un seul patient ait été traité pendant cinq ans. La demande limitée du marché et les prix élevés sont les deux principales raisons qui conduisent à la radiation des produits. Les indications ciblées par Glybera sont trop rares, avec un taux d'incidence d'environ 1/100 million et un taux élevé d'erreurs de diagnostic. Dans le même temps, le prix d'une «injection par million» dépasse la capacité financière des patients.

Désormais, Uniqure cible le marché plus large de l'hémophilie (la taille du marché mondial atteindra 26 milliards de dollars américains en 2025). Le médicament AMT-061 le plus avancé pour le traitement de l'hémophilie B dans son pipeline de R&D est actuellement en phase III d'essais cliniques.

Image: Pipeline R&D unique

 

4. Autres sociétés

En Europe et aux États-Unis, BioMarin a déposé une demande de mise sur le marché pour le premier valoctocogène de thérapie génique à base de vecteur AAV5 roxaparvovec (valrox, BMN270) pour le traitement des patients adultes atteints d'hémophilie A. Et Lumevoq de GenSight a également reçu l'approbation provisoire pour le traitement. de la neuropathie optique héréditaire de Leber (neuropathie optique héréditaire de Leber). Jusqu'à présent, de plus en plus d'entreprises biopharmaceutiques innovantes rejoignent la cohorte des médicaments de traitement des maladies génétiques basés sur des vecteurs viraux.

Photo: Pipeline de développement de produits BioMarin

 

 

Le maillon clé dans le développement de médicaments génétiques pour le traitement des maladies à base de vecteurs viraux

Le principal défi pour le développement de médicaments thérapeutiques à base de vecteurs viraux pour les maladies génétiques découle du vecteur AAV lui-même, comme la capside de l'AAV vide. Elle doit être minimisée dans le processus de purification des produits de thérapie génique, car ces capsides virales ne contiennent pas d'ADN. Lorsqu'ils sont perfusés à des patients, ils n'ont aucun bénéfice thérapeutique et peuvent entraîner des effets secondaires mortels, tels qu'une immunotoxicité. Il en va de même pour les capsides contenant des copies partielles de gènes thérapeutiques, qui peuvent être causées par un empaquetage incomplet du virus au cours du processus de production.

De plus, des capsides vides ou des capsides incomplètement emballées peuvent entrer en compétition avec des capsides intactes pour infecter les cellules du patient. Plus la quantité de capside du virus inactif est élevée dans la dose administrée, plus la dose totale du médicament nécessaire au patient pour obtenir l'effet thérapeutique est élevée. Plus la dose est élevée, plus le risque d'effets secondaires graves est élevé.

Puisque la capside de l'AAV est assemblée à partir de 60 protéines de capside, son processus de formation est très compliqué. Ces complexités favorisent la probabilité de formation de virus défectueux. Au niveau microscopique, c'est-à-dire au niveau moléculaire, ces impuretés sont très similaires à l'AAV actif idéal, ce qui rend difficile la purification et l'élimination en aval du procédé. Par conséquent, il est préférable de réduire autant que possible la proportion de virus inactifs dans le processus de conditionnement et de préparation du virus en amont, d'une part, cela améliore le rendement ou la qualité du virus et, d'autre part, cela réduit également le pression d'épuration en aval.

Figure: Organigramme du processus de production de médicaments de thérapie génique à vecteur viral

 

 

(source: internet, référence uniquement)