Progrès et principe de l'immunothérapie combinée du cancer gastro-œsophagien

 

Progrès et principe de l'immunothérapie combinée pour le cancer gastro-œsophagien. Cet article résume et passe en revue les progrès actuels de ces nouvelles thérapies combinées et leurs principes de base.

Des études antérieures ont montré que les agents anti-angiogéniques et les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire sont efficaces pour les patients atteints d'un cancer gastrique avancé (GC) et d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (GEJC). Le ramucirumab est un anticorps anti-VEGFR2 qui a montré son efficacité en GC, mais ses bénéfices sont limités, en partie en raison de la résistance médiée par MET. D'autres ITK qui ciblent le VEGF, tels que le régorafénib et le cabozantinib, ont un large spectre d'inhibition de la multikinase et ont également montré une activité modérée en monothérapie dans les premiers essais.

Pour les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, le pembrolizumab (anti-PD-1) en tant que traitement de troisième intention pour les populations GC et GEJC exprimant PD-L1 a des avantages en termes de survie et a été approuvé par la FDA pour cette indication. Les données précliniques ont prouvé les vastes effets immunomodulateurs micro-environnementaux de la tumeur des agents anti-angiogéniques, ce qui soutient le principe de la recherche clinique du double blocage du VEGF et des points de contrôle immunitaires.

En outre, la FDA a approuvé l'utilisation combinée de médicaments anti-VEGF / VEGFR et anti-PD-1 / PD-L1 dans le carcinome hépatocellulaire et le carcinome rénal. Dans plusieurs essais cliniques de phase I / II, la thérapie combinée à double blocage d'agents anti-angiogéniques et d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire à une activité clinique potentielle chez des patients atteints de GC / GEJC réfractaires. Cette revue résume et examine les progrès actuels de ces nouvelles thérapies combinées et explique leurs principes de base.

 

Aperçu du contenu principal

1. Vue d'ensemble du contexte du traitement du cancer gastro-œsophagien et du traitement combiné IO
2. Progrès clinique de l'anti-angiogenèse et de la monothérapie IO pour le cancer gastro-œsophagien
3. Principes de l'angiogenèse et du microenvironnement immunitaire des tumeurs
4. Progrès de la thérapie combinée anti-angiogenèse et IO dans le cancer gastro-œsophagien
5. Futurs Hallenges et Orientations
6. Conclusion

 

Vue d'ensemble du contexte du traitement du cancer gastro-œsophagien et du traitement combiné IO

Bien que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (IO) présentent des réponses durables et une survie prolongée pour plusieurs types de tumeurs, la proportion de patients atteints d'un cancer métastatique qui bénéficie de l'IO est encore limitée, y compris le cancer gastrique et le cancer gastro-œsophagien (GC / GEJC). Il est à noter que, compte tenu de la pathogenèse sous-jacente similaire et des changements génomiques entre GC et GEJC, ils ont été conçus comme une entité clinique et gérés comme une entité clinique, ils seront donc discutés ici comme un type de cancer.

Dans GC / GEJC métastatique localement avancé, bien que la thérapie IO à un seul agent ait été utilisée dans le sous-groupe de patients présentant une réparation de mésappariement élevé / instabilité microsatellitaire (dMMR / MSI-H) et chez les patients de troisième ligne avec une expression PD-L1 élevée. , mais la plupart des patients restants ont des avantages limités. Les chercheurs ont travaillé à l'élaboration de nouvelles stratégies pour étendre les avantages cliniques aux non-répondeurs, et l'une de ces stratégies consiste à combiner l'IO avec d'autres traitements systémiques.

Une partie de la résistance primaire à la thérapie IO est due aux propriétés immunosuppressives du microenvironnement tumoral (TME). La TME immunosuppressive est caractérisée par une infiltration augmente de cellules immunosuppressives, y compris les cellules T régulatrices (Treg), les cellules myéloïdes suppressives (MDSC), les macrophages associés aux tumeurs (TAM), en particulier le phénotype M2 promoteur de tumeurs. Ces caractéristiques réduisent l'activité des cellules effectrices immunitaires (telles que les cellules T cytotoxiques et les cellules T auxiliaires) grâce à divers mécanismes (tels que la production de cytokines et chimiokines immunosuppressives et des voies métaboliques anormales).Bien que les mécanismes biologiques conduisant à une TME immunosuppressive soient multiformes et complexes, l'un des mécanismes les plus connus et les plus importants est le rôle de la néovascularisation.

Le médiateur de l'angiogenèse tumorale ayant le meilleur effet immunosuppresseur est le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). Il s'agit d'une cytokine induite par l'hypoxie et l'acidose tissulaires locales, qui peuvent favoriser la croissance de vaisseaux sanguins tumoraux défectueux et qui fuient. En plus des effets indirects de l'immunosuppression en bloquant l'infiltration tumorale des cellules effectrices immunitaires par son influence sur le système vasculaire, le VEGF a également des effets immunosuppresseurs locaux et systémiques dirige. Par exemple, le VEGF est associé à une invasion tumorale augmente des macrophages Treg, MDSC et M2, et la thérapie anti-VEGF conduit à l'inversion de ces mécanismes immunosuppresseurs.Par conséquent, la thérapie anti-VEGF est liée à la «normalisation» de la TME, et un potentiel d'inverser la résistance à la thérapie IO, et est un partenaire de thérapie combinée prometteur.

La combinaison de bloqueurs d'axe VEGF et PD-1 / PD-L1 a montré des avantages dans une variété de tumeurs et devient une stratégie de combinaison prometteuse. Un exemple bien connu et réussi est évalué IMBrave150, dans lequel le bevacizumab (anti-VEGF-A) et l'atilizumab (anti-PD-L1) ont une meilleure survie globale (SG) que le sorafénib et sora Fenis est la norme pour la première ligne de traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC) pour le traitement des métastases. De plus, les résultats préliminaires de l'essai de phase I / II de l'essai multi-groupes COSMIC-312 ont indiqué que le cabozantinib est un inhibiteur multi-récepteur de la tyrosine kinase (TKI) avec une activité inhibitrice du VEGF.L'anti-combinaison pour le CHC métastatique, le cancer du poumon à petites cellules, le carcinome rénal (CCR) et le cancer de la prostate a un potentiel extraordinaire. Dans cet article,

 

 

Progrès clinique de l'anti-angiogenèse et de la monothérapie IO pour le cancer gastro-œsophagien

 État actuel du traitement antivasculaire gastro-œsophagien

Par rapport à la chimiothérapie seule, le bevacizumab a été testé dans le traitement de première intention de la chimiothérapie métastatique chez les patients sous chimiothérapie métastatique. L'association a montré une amélioration du taux de rémission (46% vs 37%) et de la SSP (6,7 vs 5,3 mois). Malheureusement, les avantages du système d'exploitation ne sont pas statistiquement significatifs (12,1 contre 10,1 mois). Le ramucirumab a bénéficié de bénéfices de survie en monothérapie et en soins de soutien optimaux (5,2 vs 3,8 mois) ou en association avec le paclitaxel et le paclitaxel seuls (9,6 vs 7,4 mois).

De plus, le régorafénib a montré une amélioration significative de la SSP médiane dans un essai de phase II randomisé contrôlé par placebo (INTEGRATE), qui était respectivement de 2,6 mois et 0,9 mois. Le cabozantinib a montré son efficacité et sa sécurité dans un essai randomisé de phase 2 (526 patients avec 9 types de tumeurs, dont 21 patients GC). Le TRG principal à la semaine 12 dans le groupe GC était de 10% et le taux de contrôle de la maladie était de 33%.

 État actuel du traitement IO gastro-œsophagien

L'essai clinique de phase IB KEYNOTE-028 est le premier à étudier l'innocuité et la réponse au traitement de l'anticorps anti-PD-1 pembrolizumab chez les patients atteints d'un cancer de l'œsophage non résécable avec expression PD -L1 qui ont reçu un traitement de deuxième intention et plus (ORR 30%, durée médiane de réponse (mDOR) 15 mois). Cette étude a été suivie d'un essai clinique de phase II sur KEYNOTE-059, qui a confirmé l'efficacité du pembrolizumab dans la population PD-L1 + (ORR 15,5%, mDOR 16,3 mois).

L'essai de phase I / II CheckMate-032 a démontré l'efficacité potentielle du nivolumab seul ou en association avec l'Ipilimumab chez les patients GEJC qui ont progressé au cours du traitement de première intention et au-dessus (en GC / milieu avancé, N et N + I Le TRG était de 12%, 24%; la SG à 12 mois était de 39%, 35%). De plus, dans l'essai ATTRACTION-2, chez les patients non sélectionnés présentés des biomarqueurs GC non récidivants ou réfractaires non résécables, nivolumab a montré une SG médiane plus élevée (5,3 vs 4,1 mois, P <0,0001 ) et un taux de SG à 12 mois (26,2 contre 10,9%).

D'autre part, les médicaments anti-PD-1 ont également montré des résultats décevants et de nouvelles stratégies doivent être prévues pour surmonter la résistance primaire ou secondaire au traitement. Par exemple, l'essai de phase III KEYNOTE-062 n'a pas réussi à prouver la supériorité du pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie de première ligne. Même dans le sous-groupe PD-L1> 10%, le pembrolizumab n'a aucun avantage par rapport à la chimiothérapie. De plus, l'essai de phase II KEYNOTE-180 a montré que le taux de réponse du pembrolizumab dans le traitement de troisième ligne du cancer GEJ était décevant (ORR 5,2%).

De même, l'essai de phase III KEYNOTE-181 n'a pas montré le bénéfice de SG du pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie dans le traitement de première intention du cancer de l'œsophage avancé ou avancé. Enfin, l'essai de phase III KEYNOTE-061 n'a pas montré le bénéfice de SG du pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie dans le traitement de deuxième ligne dans la population GC / GEJC non sélectionnée.

Bien que la thérapie anti-PD-1 n'était pas obtenue de bons résultats dans un environnement de première ligne, la combinaison de la thérapie anti-PD-1 et de la chimiothérapie a donné de bons résultats chez certaines personnes. En d'autres termes, l'essai de phase III KEYNOTE-590 (pembrolizumab + chimiothérapie vs chimiothérapie) a montré une SG médiane plus élevée (OS médiane 12,4 vs 9,8 mois; HR, 0,73, IC à 95 %, 0,62-0,86) et PFS (médiane 6,3 vs 5,8 mois; HR 0,65; IC à 95%), dont 73% de carcinome épidermoïde de l'œsophage et 27% d'adénocarcinome de l'œsophage.

Il convient de noter que dans le sous-groupe avec CPS ≥ 10, bénéfice de la SG (médiane 13,5 vs 9,4 mois; HR 0,62; IC à 95%, 0,49-0,78) et bénéfice de la SSP (médiane 7,5 vs 5,5 mois; HR 0,51; IC à 95%, 0,41-0,65) est supérieure. De même, dans l'essai de phase III CheckMate-649, comparé à la chimiothérapie seule, nivolumab plus chimiothérapie un meilleur effet. Il est à noter que cette population de patients est uniquement composée de patients GC / GEJC et est riche en un sous-groupe de patients avec PD-L1 CPS> 5%, qui représente> 50% de la population totale de l'étude. Nivolumab associé à la chimiothérapie a montré une SG médiane supérieure (HR 0,80, IC 99,3%, 0,68-0,94) dans la population totale.En résumé, ces études ont commencé que dans des populations avantageuses, une combinaison appropriée de thérapie IO peut surmonter la résistance au traitement.

 

 

Principes de l'angiogenèse et du microenvironnement immunitaire des tumeurs

Il existe de nombreuses preuves que la voie de l'angiogenèse peut favoriser le microenvironnement tumoral immunosuppresseur (TME) de plusieurs modes, notamment en inhibant directement les cellules présentatrices d'antigène et les cellules effectrices immunitaires ou en améliorant les cellules immunosuppressives (telles que Treg , MDSC et TAM).

L'angiogenèse pilotée par le VEGF implique son récepteur homologue VEGFR1-3, qui est le facteur angiogénique le plus important associé aux effets immunosuppresseurs de la TME sous divers aspects. Par exemple, la liaison du VEGF aux récepteurs sur les CD inhibera maturation et la présentation de l'antigène, et induira l'expression de PD-L1 sur la surface cellulaire. De plus, des niveaux accrus de VEGF conduisent à une inhibition du trafic, de la prolifération et des fonctions effectrices des lymphocytes T cytotoxiques. En outre, le VEGF encourage l'expansion de Treg et MDSC et TAM dans TME. Cette voie angiogénique autre que le VEGF contribue également à l'immunosuppression dans la TME.Par exemple, Ang-2 est un ligand cytokine pour le récepteur Ang1 / Tie2, qui régule l'angiogenèse médiée par le VEGF.

À son tour, il a été trouvé que le ciblage du VEGFR en utilisant diverses méthodes, y compris les TKI VEGF multi-cibles, peut promouvoir une TME immunitaire admissible en normalisant la formation des vaisseaux sanguins et en participant la MDSC (CD11b +, Gr +). De plus, le VEGF TKI a été décrit comme ayant des effets immunomodulateurs sur plusieurs cancers in vitro et dans des modèles murins. Par exemple, le cabozantinib semble conduire son effet sur le Treg par la voie HGF / c-Met, où cette cascade de signalisation des récepteurs peut réguler plusieurs fonctions des cellules immunitaires. Dans un modèle auto-immun du système nerveux central de la souris, il a été affiché que HGF induisait Treg (CD4 + CD25 + FoxP3) en bloquant la fonction DC.Les monocytes cultivés avec HGF se différencient en monocytes et produisent des facteurs solubles (tels que IL-10), qui sont connus pour favoriser des conditions immunosuppressives idéales pour le développement de la tumeur.

L'effet immunomodulateur du cabozantinib a été étudié dans des modèles de tumeurs in vivo et in vitro autres que GC / GEJC. Par exemple, dans les cellules tumorales du cancer colorectal murin, le cabozantinib conduit à une expression augmente du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe 1 et de la molécule de surface cellulaire FAS, et favorise l'expression de la molécule d ' adhésion intercellulaire 1 et de la calréticuline, pour améliorer la capacité de reconnaissance du système immunitaire. cellules et améliore la sensibilité à la lyse médiée par les lymphocytes T.

De plus, le traitement par cabozantinib peut améliorer les lymphocytes T CD8 + périphériques et réduire le Treg et le MDSC dans la rate. Dans les modèles de tumeurs murines, une infiltration tumorale significative des cellules T CD8 + et des Tregs et une réduction de l'infiltration tumorale de MDSC et TAM ont été observées. Ces résultats évaluent que le cabozantinib réduit l'environnement immunosuppresseur des tumeurs de souris. Dans un modèle murin chimérique de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, lorsque le cabozantinib est utilisé en monothérapie, il a peu d'effet sur la masse tumorale, mais utilisé en association avec un anti-CTLA-4 ou un anti-PD-1, A une puissante réponse synergique médiée par la neutralisation de MDSC (CD11b +,

Il a également été constaté que la signalisation de PI3K était bloquée par le cabozantinib, ce qui altérait la libération de cytokines des cellules cancéreuses de la prostate. Ceux-ci à leur tour augmentent l'expression des gènes MDSC responsables de l'activité suppresseur de tumeur. La régulation négative des MDSC GR1 + est liée à l'augmentation de l'infiltration tumorale des lymphocytes T CD8 + dans les tumeurs de la prostate, ce qui prouve l'activité antagoniste des MDSC Gr1 + sur la population des lymphocytes T CD8 +.

En plus du cabozantinib, d'autres ITK du VEGF ont montré des effets immunomodulateurs dans des études in vitro et in vivo, renforçant encore le rôle potentiel des ITK du VEGF dans la thérapie IO combinée. Par exemple, le lenvatinib est associé à une diminution de la TAM et à une augmentation de l'infiltration tumorale des lymphocytes T CD8 + producteurs d'interféron gamma et des lymphocytes T mémoire dans divers modèles de tumeurs. De plus, le régorafénib est également associé à la diminution de l'infiltration TAM et à l'activation des macrophages M1 dans le modèle de cancer colorectal.

 

 

 

Progrès de la thérapie combinée anti-angiogenèse et IO dans le cancer gastro-œsophagien

 Association d'anticorps monoclonaux anti-PD-1 / PD-L1 et VEGFR2

Des données récentes que chez les patients GC / GEJC, le ramucirumumab + nivolizumab, le ramucirumumab + pembrolizumab et le ramucirumumab + duvalizumab ordonne la résistance à l'activité.

Dans l'étude de phase I / II NivoRam, le ramucirumab et le nivolumab ont été évalués dans le traitement de deuxième ligne de patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Les critères d'évaluation principaux étaient la toxicité limitant la dose (DLT) et la SSP à 6 mois. En utilisant le score CPS pour évaluer l'expression de PD-L1 chez les patients, 44% des patients ont été déterminés comme ayant une valeur seuil PD-L1 + de 1 ou plus. Six patients ont été évalués dans la première phase, puis 40 autres patients ont été ajoutés dans la deuxième phase. L'ORR était de 26,7% et le taux de contrôle de la maladie (DCR) était de 62,2%.Aucune toxicité limitant la dose n'a été vérifiée dans la phase I. La SSP à 6 mois était de 37,4% (intervalle confidentiel à 90%: 25,7-49,2%), atteignant le critère d'évaluation principal de la deuxième phase.

Récemment, dans un essai multi-cohorte Ib, dans un essai multi-cohorte Ib de 3 types de tumeurs incluant GC / GEJC traités précédemment (n = 41), association de ramucirumab et de pembrolizumab Des combinaisons similaires de résistance ont été étudiées . Le critère principal d'évaluation est le DLT et l'évaluation des événements indésirables. Évaluer le statut PD-L1 TPS, MMR / MSI et HER2 de la tumeur. La combinaison a montré une sécurité contrôlable avec un ORR de 7% et un DCR de 44%. De plus, l'association ramucirumab + duvalizumab a été utilisée dans un essai de phase Ia à un seul bras, qui comprenait trois types de cancer, dont GC / GEJC (n = 29). Ce protocole a montré une réponse tumorale prometteuse (ORR 21%) et une survie (OS 2,6 mois; PFS 12,4 mois).

Combinaison d'anti-PD-1 / PD-L1 et VEGFR multi-TKI

La combinaison de VEGFRTKI plus inhibiteur de point de contrôle a été explorée dans une étude à un seul bras, et a montré une efficacité potentielle dans divers types de tumeurs, y compris GC / GEJC.

Un exemple connexe est le régorafénib et le navuliyuumab dans le cancer gastrique réfractaire à la chimiothérapie, qui a un ORR de 44%, contre 3% pour le régorafénib seul dans l'essai INTEGRATE. De plus, la SSP médiane et la SG étaient respectivement de 5,6 mois et 12,3 mois. L'incidence des événements indésirables de grade 3 ou plus liés au traitement dans l'ensemble de la population était de 40%.

Récemment, le lenvatinib + pembrolizumab a été utilisé chez des patients atteints d'adénocarcinome gastrique et gastro-œsophagien réfractaire à la chimiothérapie et ne recevant pas de chimiothérapie (14 cas n'ont pas reçu de chimiothérapie, 15 cas étaient réfractaires à la chimiothérapie) , le TRG principal est de 69% et le DCR est de 100%. La SSP médiane était de 6,9 ​​mois. Dans cette étude, les statuts MMR / MSI, HER2, EBV, PD-L1 CPS et TMB des échantillons de tumeurs ont été évalués. Le régime d'association a montré une bonne sécurité et aucun événement indésirable de grade 4 ou 5 lié au traitement ni événement de grade 3 n'est survenu chez 48% des patients.Les événements indésirables de grade 3 les plus courants liés au traitement étaient l'hypertension, la protéinurie et la thrombopénie.

L'association d'apatinib (inhibiteur du VEGFR2) et de SHR-1210 (anticorps anti-PD-1) a également été utilisée dans un essai multi-cohorte de phase I / I avec des patients atteints d'un cancer gastrique avancé et d'un carcinome hépatocellulaire. Le critère principal d'évaluation de l'essai est la survie globale à 6 mois et 12 mois. Les résultats à moyen terme ont montré que parmi les patients recevant la dose de phase II recommandée, l'évaluation du DLT dans la population totale était de 26,7% (4/43), les effets indésirables modérés de 3 à 4 étaient de 60% (20/33) et milieu de toxicité. La réponse objectif confirmée dans la population GC / GEJC était de 16% (4/25) et 78% en DCR.

L'essai I / II CAMILLA a testé le traitement par cabozantinib plus duvalimab, principalement chez des patients atteints d'adénocarcinome gastrique et œsophagien avancé. Le principal résultat de cette étude est la dose maximale tolérée, qui est établie comme la dose la plus élevée étudiée La dose la plus élevée est le DLT et l'ORR réduit à 33%. Cette recherche est en cours, mais les résultats de la première phase sont encourageants. Lorsque la dose de cabozantinib a été augmentée de 20 mg à 60 mg, il n'y a pas eu de toxicité limitant la dose. Sur les 20 patients traités avec la composition, 5 (25%) avaient une réponse partielle (PR), tandis que 17 des 20 patients (85%) avaient une DCR (réponse partielle + maladie stable).Le délai médian de progression de la maladie (DP) est de 16 semaines (entre 8 et 40 +).

 

 

 

Défis et orientations futures

Bien que les inhibiteurs du VEGFR et les inhibiteurs de PD-1 / PD-L1 se soient avérés actifs en tant que médicaments uniques pour le traitement de la GC et du GEJC, la combinaison du ciblage VEGFR et PD-1 / PD-L1 peut entraîner des avantages et prédire le traitement. réponse Le mécanisme nécessite une étude plus approfondie. Jusqu'à présent, l'expression de PD-L1, un statut élevé de TMB et de MSI élevé sont corrélés avec la réponse au traitement en monothérapie PD-1 / PD-L1 et le taux de survie.

Selon l'essai CheckMate-649, KEYNOTE-590 et d'autres méthodes, l'expression du statut PD-L1 et MSI à l'aide du score CPS a été confirmée comme prédicteur de la réponse de la population aux combinaisons PD-1 plus chimiothérapie. Les essais en cours et futurs sur le VEGFR ainsi que les inhibiteurs de PD-1 / PD-L1 devraient tester la valeur prédictive de ces marqueurs similaires. L'exploration d'autres marqueurs prédictifs et pronostiques ajoutera des données importantes pour soutenir le domaine de la médecine personnalisée en immuno-oncologie.

Dans le contexte de l'immunité + anti-angiogenèse, il existe encore des défis dans l'interprétation et l'évaluation de la valeur prédictive des biomarqueurs. Des recherches futures sur le développement de biomarqueurs sont nécessaires pour prédire la synergie entre les agents de ciblage IO et VEGF. Compte tenu des caractéristiques de toxicité de cette nouvelle combinaison, sa toxicité est supérieure à celle de n'importe quel médicament seul, il serait donc idéal de l'adapter aux personnes qui bénéficient le plus.

Dans le contexte de la combinaison de l'immunité et de l'anti-angiogenèse, il existe encore des défis dans l'interprétation et l'évaluation de la valeur prédictive des biomarqueurs. Des recherches futures sur le développement de biomarqueurs sont nécessaires pour prédire la synergie entre les agents de ciblage IO et VEGF. Compte tenu des caractéristiques de toxicité de cette nouvelle combinaison, sa toxicité est pire que celle de n'importe quel médicament seul, il serait donc idéal d'adapter cette stratégie aux personnes qui en bénéficient le plus.

En outre, les premiers résultats des essais sur VEGFR plus inhibiteurs de PD-1 / PD-L1 dans des GC / GEJC ont montré que l'utilisation de ce traitement dans des études antérieures ou ultérieures est associée à une réponse tumorale et des résultats de survie plus favorables. . Théoriquement, cela peut être lié au microenvironnement tumoral avec une plus grande tolérance immunitaire au stade précoce, et il est encouragé de vérifier ce résultat dans un essai pivot de phase III plus vaste. Un tel test peut tester cette stratégie d'association seule dans une approche séquentielle après une chimiothérapie ou décrite est utilisée en association avec une chimiothérapie.Si la survie de cette association est confirmée dans les essais cliniques de phase III, la prochaine étape consistera à combiner cette thérapie avec d’autres thérapies multimodales en GC / GEJC précoce.

 

Conclusion

En modulant la réponse immunitaire anti-tumorale, la thérapie anti-angiogénique pour les patients GC / GEJC semble être une option prometteuse pour surmonter la résistance à la thérapie IO. Les preuves précliniques et cliniques rapportées à ce jour et à l’utilisation combinée d’agents de ciblage IO et VEGF peuvent améliorer l’efficacité globale. Les résultats de survie à maturité des expériences en cours sont très attendus.

 

 

 

 

 

(source: internet, référence uniquement)

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