Tendance du développement de médicaments: médicaments recommandés par la FDA en 2010-2019

Tendance du développement de médicaments: médicaments recommandés par la FDA en 2010-2019. Les médicaments appliqués par la FDA au cours des 10 dernières années (2010-2019). regarder la tendance et l'avenir du développement de nouveaux médicaments.

Le dernier numéro de la revue JMC, intitulé A Decade of FDA-Approved Drugs (2010-2019): Trends and Future Directions, publie un article de synthèse qui analyse et résume la situation des nouveaux médicaments approuvés par la FDA au cours des 10 dernières années, et un grand impact sur l'avenir. Les perspectives ont été réalisées.

Tendance du développement de médicaments: médicaments approuvés par la FDA en 2010-2019

De 2010 à 2019, la FDA américaine a approuvé un total de 378 nouveaux médicaments et 27 biosimilaires, dont le domaine de l'oncologie représentait 25%, le domaine de l'infection 15% et le domaine du système nerveux central 11%. Les incitations réglementaires sont assez efficaces. Avec l'augmentation des indications de médicaments orphélines, le temps de développement clinique du médicament est prolongé. Les petites molécules d'intervention encore majoritairement la règle des 5R, mais avec l'évaluation des oligonucléotides antisens (ASO), des siRNA et des ADC, de nouveaux modèles de médicaments innovants progressent rapidement.

Arrière-plan

Au cours des dix dernières années, les prévisions d'expiration des brevets, la hausse des coûts de R&D et la baisse du nombre d'approbations ont posé d'énormes défis à l'industrie pharmaceutique. Un rapport de 2009 estimait qu'entre 2010 et 2014, plus de 209 milliards de dollars de ventes supplémentaires seraient menacés en raison de l'expiration des brevets.

Par exemple, l'atorvastatine (ventes de pointe de 13 milliards de dollars en 2006) perdue en 2011 Avec l'exclusivité, le clopidogrel (ventes annuelles de pointe de 7,1 milliards de dollars) et le montélukast (ventes annuelles de pointe de 5,5 milliards de dollars en 2012) ont perdu leur exclusivité en 2012. L'introduction de la Loi sur la concurrence et l'innovation dans les prix des produits biologiques (BPCIA) en 2009 a encouragé la concurrence générique des produits biologiques, comme le médicament d'ordonnance numéro un Adalimumab (ventes annuelles maximales de 19,9 milliards de dollars en 2018). Concurrence dans quatre biosimilaires (tous testés au cours des 4 dernières années).

Outre la perte de part de marché des médicaments les plus vendus en raison de la concurrence des génériques, alors que le nombre de nouveaux médicaments innovants sur le marché continue de diminuer, les gens s’inquiètent également de la stagnation des médicaments innovants originaux (premier de sa catégorie, FIC), et les nouveaux lots de médicaments ne pourront pas compenser l'expiration des brevets. La perte causée. Par exemple, seulement 19 nouvelles entités moléculaires (NME) ont été approuvées en 2007, soit le nombre le plus bas depuis 1983; et le FIC n'était que de 29%, qui a encore chuté à 17% en 2009. La manie de la «drogue la plus vendue» et le concept de la drogue «Mee-to» qui ont dominé les années 1990 et le début des années 2000 ne semble pas être un modèle viable pour l'industrie.

En résumé, ces facteurs obligent l’industrie pharmaceutique à se réformer pour éviter la baisse du nombre de nouveaux médicaments et de mettre sur le marché des médicaments innovants. Plus important que la santé de l'industrie pharmaceutique, les besoins médicaux non satisfaits des patients doivent de toute urgence inventer des médicaments innovants.

Nombre de médicaments essentiels en 2010-2019

De 2010 à 2019, un total de 289 nouvelles entités moléculaires (NME), 89 demandes de licence biologique (BLA) et 27 biosimilaires ont été développés (figure 1). Au cours des dix dernières années, le nombre médian d'approbations NME et BLA par an était de 40, le plus bas en 2010 était de 21 et le plus élevé en 2018 était de 59.

En revanche, au cours des dix années 2000 à 2009, 25 nouveaux médicaments ont été approuvés chaque année, le plus élevé en 2004 et le plus bas en 2007 avec 36. La proportion d'approbations BLA n'a pas changé au cours des dix dernières années (figure 1), représentant en moyenne 23% de toutes les approbations de nouveaux médicaments (à l'exclusion des biosimilaires). Le pourcentage le plus bas de BLA approuvé en 2013 était de 8%, contre 32% en 2015. Depuis la première approbation de la FDA en 2015, le nombre d'approbations pour les biosimilaires a augmenté régulièrement.

Tendance du développement de médicaments: médicaments approuvés par la FDA en 2010-2019

Figure 1 Nombre de NME et BLA validés de 2010 à 2019

Nombre de nouvelles entités moléculaires (NME), de demandes de licence biologique (BLA) et de biosimilaires d'essai de 2010 à 2019

Approuver l'heure

Cet article compare le temps écoulé entre la soumission de la demande d'IND (nouveau médicament expérimental) et l'évaluation finale de la NDA (nouvelle demande de médicament) pour 268 nouveaux médicaments de 2010 à 2019 (Figure 2).
Tendance du développement de médicaments: médicaments approuvés par la FDA en 2010-2019

Figure 2 Délai entre la demande d'IND et l'évaluation du médicament

Le délai moyen entre la demande d'IND et l'évaluation de la NDA était de 8,7 ans (± 3,8) et la médiane de 8,1 ans (intervalle de 2,2 à 23,2). L'inhibiteur de l'EGFR osimertinib a été approuvé par la NDA en 2,2 ans, établissant un record pour la période d'approbation la plus courte; deflazacort était de 2,3 ans. En revanche, l'ibalizumab et la flibansérine ont mis respectivement 16 et 18 ans entre la demande d'IND et l'évaluation de la NDA.

Dans le passé, l'étude du calendrier de la demande IND à évaluer NDA est présentée dans le tableau 1. De 1987 à 1989, le temps total médian entre tester IND et NDA était de 7,7 ans, le temps de développement médian était de 4,2 ans et le temps réglementaire le temps était de 2,5 ans. De 1990 à 1992, cette période est restée relativement stable (le temps total médian entre l'évaluation de l'IND et la NDA était de 7,8 ans, le développement clinique médian de 4,9 ans et l'examen réglementaire médian de 2,0 ans). De 1992 à 2002, le délai médian entre la demande d'IND et l'évaluation par la NDA a été réduit à 6,4 ans, le délai médian pour les essais cliniques était de 5,1 ans et le délai médian d'examen réglementaire était de 1,2 an.

L'accélération significative de l'évaluation réglementaire est accordée à la Loi de 1992 sur les frais d'utilisation des médicaments sur ordonnance (PDUFA), qui utilise les frais d'utilisation comme mécanisme pour financer l'examen réglementaire et réduire le temps d 'examen. Aujourd'hui, de nombreuses déterminations d'examen rapide recommandent à réduire le temps d'examen réglementaire, y compris la procédure accélérée (commencée en 1988), l'examen prioritaire et accélérée (1992) et la thérapie révolutionnaire (2012) )

Par conséquent, de 2012 à 2016, le délai médian entre l'IND et le NDA pour les médicaments d'examen non rapide était de 8,0 ans, et les médicaments thérapeutiques révolutionnaires ont été développés le plus rapidement, avec une médiane de 4 , 8 ans. Selon les dernières données de la FDA, le délai d'approbation est resté constant depuis le milieu des années 1990. L'examen de priorité médiane en 2016 était de 8 mois, tandis que la demande d'examen standard était de 10 mois.
Bien que le délai d'approbation ait été élargi en raison de la révision accélérée, les cycles d'essais cliniques (en particulier les essais de phase II et de phase III) ont augmenté ces dernières années. Martin et coll.spéculent que le temps de développement peut être dû à la complexité de la conception expérimentale.

État de l'examen rapide

Afin d'accélérer l'entrée de médicaments pour le traitement de maladies graves ou mortelles sur le marché, la FDA a mis en place quatre canaux d'examen accéléré: examen prioritaire, procédure accélérée, thérapie révolutionnaire et approbation accélérée (Figure 4). Ces canaux ne sont pas mutuellement exclusifs, ce qui signifie qu’un médicament peut entrer dans l’état rapide dans plusieurs canaux.

Chaque graphique à barres représente le pourcentage de chaque catégorie par rapport à tous les médicaments appliqués au cours d'une année donnée. Un médicament peut être divisé en plusieurs catégories.

La figure 5 montre le statut d'examen rapide des médicaments appliqués par la FDA de 2010 à 2019. Par exemple, sur les 48 médicaments applicables en 2019, 17 sont des traitements accélérés (35%), 13 sont des thérapies révolutionnaires (27% ), 28 sont des examens prioritaires (58%) et 9 sont une approbation accélérée (19%).

Dans la catégorie d'examen rapide, les noms d'examen prioritaire représentent la majorité. Depuis 2014, plus de la moitié des approbations de médicaments par un achat à cette catégorie (figure 5). Au cours des dix dernières années (sauf en 2010), le pourcentage de médicaments appliqués par la FDA avec des noms accélérés est resté relativement stable, avec une moyenne de 35%. Depuis l'introduction de la catégorie révolutionnaire en 2012, de plus en plus de médicaments ont reçu cette désignation, qui représente actuellement 25% des médicaments appliqués.

Le canal le plus strict est accéléré. En moyenne, seuls 13% des nouveaux médicaments reçoivent une approbation accélérée. La désignation d'approbation accélérée accorde une approbation précoce du médicament et nécessite des études cliniques supplémentaires pour confirmer son efficacité, elle est donc utilisée avec prudence. Par exemple, en 2019, seuls 9 composés ont reçu une approbation accélérée, dont 7 étaient des indications tumorales; 3/4 des médicaments appliqués en 2018 étaient également utilisés pour les tumeurs.

Le même médicament peut entrer dans plusieurs canaux d'approbation accélérée. Par exemple, le larotrectinib obtient en même temps une évaluation décisive et prioritaire, le duvelisib.

Domaine de traitement

L'analyse des 289 zones de traitement NME et 89 BLA approuvées de 2010 à 2019 a révélé que les cinq principaux domaines de traitement (NME et BLA) pour les nouveaux médicaments appliqués par la FDA sont l'oncologie (25%) et l ' infection (14%), Maladies nerveuses centrales du système (SNC) (12%), troubles métaboliques (7%) et maladies cardiovasculaires (6%) (figure 7a). Environ 4% des nouvelles approbations sont utilisées dans les domaines intégrés de l'hématologie, de la respiration, de l'imagerie / diagnostic, de la gastro-intestinale et de l'immunologie).

(A) Sur la base de 378 NME et BLA approuvé, le pourcentage d'approbations divisé par la zone de maladie de 2010 à 2019; (b) Les approbations de la zone de traitement sont divisées en 2010-2014 (orange, 158) et 2015-2019 (vert, 220)

L'analyse des domaines thérapeutiques en 2010-2014 et 2015-2019 (figure 7b) a révélé que: les approbations pour l'hématologie ont augmenté au cours des dix dernières années; seuls 3 médicaments ont été expérimentés en 2010-2014 (1,9%), tandis qu'en 2015- En 2019, 14 médicaments ont été approuvés (6,3%).

En revanche, la proportion d'approbations de nouveaux médicaments dans certains domaines de la maladie a connu une baisse légère à modérée, y compris les troubles métaboliques (5,4% de 2015 à 2019, 10% de 2010 à 2014), les maladies respiratoires (2015 à 2019) 3,1% dans l'année, 6,3% de 2010 à 2014) et agent d'imagerie / contraste (3,1% de 2015 à 2019, 6,3% de 2010 à 2014) .

Il est à noter que le médicament cardiovasculaire ou contre le diabète n'a pas été approuvé en 2018 et qu'un médicament seul dans un domaine spécifique de la maladie a été approuvé en 2019. Le ralentissement des approbations peut indiquer que la norme actuelle de soins est suffisante pour couvrir la plupart des patients. En outre, si les traitements standard ne sont pas brevetés ou le seront bientôt, un nouveau médicament doit présenter des avantages clairs pour le patient pour prouver que les avantages du nouveau traitement sont supérieurs à ceux des thérapies non brevetées.

Dans une stratégie de R&D typique, les besoins des patients, la différenciation et la faisabilité économique sont tous des facteurs à prendre en compte. Étant donné que l’évaluation d’un nouveau médicament est un indicateur d’investissement retardé, étant donné le long délai moyen entre le développement préclinique et l’évaluation, tout nouveau médicament sur le marché axé sur l’investissement en recherche au cours des dernières des décennies.

Tumeur

Au cours de la dernière décennie, une avancée majeure dans le traitement du cancer a été soumis à des médicaments d'immuno-oncologie (IO). Une avancée majeure dans ce domaine est la découverte que les cellules peuvent être activées ou désactivées via des «points de contrôle immunitaires». Le principal régulateur de cette voie a été identifié comme CTLA-4. L'ipilimumab, un anticorps CTLA-4, a été approuvé pour le cancer du sein métastatique en 2011, marquant la première approbation d'un médicament d'immuno-oncologie. En 2014, le pembrolizumab, inhibiteur de la PD-1, a été le premier médicament d'immuno-oncologie de deuxième génération approuvée.

Au cours de la dernière décennie, les inhibiteurs de PARP sont un autre nouveau type important de médicament de traitement du cancer approuvé (figure 8). Les mutations de BRCA rendent les cellules tumorales sensibles aux inhibiteurs de PARP. Le premier inhibiteur de PARP, l'olaparib, a été approuvé en 2014 pour le cancer de l'ovaire avancé muté par BRCA; les autres inhibiteurs de PARP appliqués ultérieurement sont le rucaparib 14 (2016), le niraparib 15 (2017) et le talazoparib 16 (2018).

Parmi 103 médicaments oncologiques conformes en 2010-2019, le premier lot d'indications était la leucémie (tableau 2, 17%), suivi du cancer du sein (12%) et du cancer du poumon non à petites cellules (9%). Sur les 18 approbations de leucémie, 50% sont des médicaments FIC, y compris: l'inhibiteur de l'IDH1 ivosidenib (2018), l'inhibiteur de l'IDH2 énasidenib (2017), l'inhibiteur de KIT / FLT3) midostaurine (2017) et l'inhibiteur de BCL-2 vénétoclax (2017)). D'autres nouveaux inhibiteurs de kinase appliqués pour la leucémie comprennent l'inhibiteur PI3Kδ idelalisib (2014), l'inhibiteur BTK ibrutinib (2013) et l'inhibiteur Bcr-Abl ponatinib (2012).En outre, deux approbations BLA sont décrites comme FIC: le médicament CD22-ADC inotuzumab (2017) et l'anticorps bispécifique CD19 / CD3 blinatumomab (2014) (tableau 2).

Au cours de la dernière décennie, la FDA a approuvé de plus en plus de diagnostics compagnons de médicaments oncologiques. Depuis l'expérimentation du premier diagnostic associé au trastuzumab en 1998, 44 compagnons de diagnostic au total ont été expérimentés. Parmi les 38 médicaments oncologiques FIC de 2010 à 2019, la FDA a approuvé 12 compagnons de diagnostic.

Nouveaux médicaments antiviraux

La décennie 2010-2019 a été témoin d'une variété de nouveaux mécanismes de médicaments utilisés pour lutter contre les infections virales. En 2018, l'anticorps CD4 ibalizumab-uiyk a été approuvé, qui est le premier anticorps monoclonal contre le VIH et un nouveau mécanisme thérapeutique en plus d'une décennie. De plus, le letermovir, un nouveau médicament pour le traitement du cytomégalovirus (CMV), a été approuvé en 2017 (Figure 11). Il s'agit d'un inhibiteur non nucléosidique du CMV qui inhibe les complexes enzymatiques terminaux de l'ADN. Son mécanisme d'action unique entraîne moins d'effectifs indésirables.

imageDans la dernière décennie, le traitement contre le virus de l'hépatite C (VHC) a été le plus grand impact des médicaments antiviraux. En 2011, le bocéprévir a été approuvé comme premier inhibiteur de sérine protéase NS3 / 4A à utiliser en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine. En 2013, le premier inhibiteur de la polymérase NS5B, le sofosbuvir, a été approuvé, suivi des inhibiteurs de la NS5A tels que le daclatavir. Chez les patients traités par Ledipasvir (également un inhibiteur de la NS5A) et Sofosbuvir 29 pendant 12 semaines et 24 semaines, les taux de rémission du VHC étaient respectivement de 94% et 99%.Un autre inhibiteur de la NS5A, le velpatasvir, a été approuvé en 2016, et de nombreux autres nouveaux inhibiteurs de la protéase NS3 / 4A du VHC comprennent le siméprévir, le paritaprévir, le grazoprévir, le glécaprévir et le voxilaprévir.

Nouveaux médicaments antibactériens et antiparasitaires

Les approbations de médicaments antibactériens augmentent également. En raison de l'émergence de la crise des super bactéries et des bactéries résistantes aux médicaments, ainsi que du désinvestissement à grande échelle de nombreuses grandes sociétés pharmaceutiques, la loi GAIN a été adoptée en 2011, offrant à de nouveaux antibiotiques 5 ans d'exclusivité du marché et d'approbation accélérée. Les médicaments potentiels pour le traitement des infections potentiellement mortelles peuvent obtenir le titre de produits de maladies infectieuses qualifiées (QIDP) et permettre l'utilisation des incitations GAIN Act.

Depuis 2014, un total de 15 nouveaux médicaments antibactériens ont obtenu la certification QIDP (tableau 3). Bien que la loi GAIN encourage le développement de nouveaux antibiotiques, les nouvelles thérapies antibactériennes restent insaisissables. La grande majorité des approbations ont offert de thérapies traditionnelles, telles que les tétracyclines, les aminosides et les fluoroquinolones.

Il y a eu des développements innovants dans les inhibiteurs de la β-lactamase. Par exemple, Wabobactam (2017) est le premier inhibiteur de l'oxoboole β-lactamase utilisé en association avec le méropénem (Figure 13). Un autre nouveau type d'inhibiteur de la β-lactamase, l'Avibactam (un non-β-lactame), a été approuvé pour une utilisation en association avec la ceftazidime en 2015.

Certains médicaments pour le traitement des maladies tropicales négligées ont également été testé, comme le prétomanid (2019) pour le traitement de la tuberculose multirésistante (TB), la moxidectine (2018) pour la cécité des rivières et la tafénoquine (2018) pour le traitement du paludisme. . 2018) etc.

Les organismes de bienfaisance et les fondations caritatives encouragent et facilitent le développement de nombreux médicaments contre les maladies tropicales. Par exemple, le prétomanide est développé par la Global Tuberculosis Drug Development Alliance (TB Alliance), et la tafénoquine est une collaboration entre Malaria Ventures et GlaxoSmithKline (GSK). Ces types de fondations et de collaborations sont essentiels pour lutter contre les maladies tropicales négligées, car ces maladies manquent d'avantages économiques importants pour inciter à investir dans la recherche, le développement et la commercialisation de nouveaux médicaments.

Médicaments du système nerveux central

Au début de ce siècle, il y a eu des changements majeurs dans le développement de médicaments neuroscientifiques, et plusieurs grandes sociétés pharmaceutiques, dont AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Novartis et Pfizer, ont procédé à des désinvestissements à grande échelle. Ce désinvestissement brutal s'explique en partie par le fait que le risque de développer des médicaments psychiatriques augmente et que les biomarqueurs ne sont pas facilement disponibles. Mais étonnamment, dans le contexte d'un grand nombre de retraits de R&D, le nombre de médicaments appliqués pour le système nerveux central est resté stable tout au long de la décennie, représentant 10% du montant total approuvé.

Parmi eux, l'édaravone est le premier nouveau traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) approuvé depuis 20 ans (Figure 14). Nusinersen est le premier traitement approuvé pour l'atrophie musculaire spinale (SMA).

La SMA est un groupe de maladies neuromusculaires rares caractérisées par la perte de motoneurones. SMA est un terme général pour plusieurs sous-types de maladies, proposé par l'âge d'apparition et la gravité de la maladie. La SMA est causée par les mutations du gène Survival Motor Neuron Gene 1 (SMN1), qui est l'un des deux gènes codant Survival Motor Neuron (SMN). La perte de protéine SMN est le facteur déterminant du phénotype neurodégénératif. Le deuxième gène, SMN2, a presque la même séquence que SMN1, mais contient une seule substitution nucléotidique, ce qui exclut de l'exon 7, conduisant à une expression de protéine tronquée.

Nusinersen est un oligonucléotide antisens (ASO) qui peut réguler l'épissage de l'ARNm précurseur de SMN2 et favoriser l'inclusion de l'exon 7 dans SMN2, augmentant ainsi l'expression de SMN2 et la production de SMN fonctionnel.

Les médicaments contre la migraine ont également été testés. Trois nouveaux antagonistes du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) (fremanezumab, erenumab et galcanezumab) ont été testés en 2018, tous étant des anticorps monoclonaux. Ces médicaments constituant le premier nouveau traitement de la migraine depuis plus de 20 ans. Ils acceptent la prévention et le contrôle de la migraine et sont très différents des médicaments génériques oraux existants.

La lofexidine est un agoniste alpha2-adrénergique pour le sevrage des opioïdes (2018), l'isoprotérénol est un antagoniste des résorbants de l'adénosine pour la maladie de Parkinson (2019), Palapa Nell est un antagoniste des émetteurs AMPA comme un antiépileptique (2012), la brixanolone est un modulateur des récepteurs GABAA (2019) et le suvorexant est un antagoniste de l'orexine-1 pour les troubles du sommeil ( 2014)), le fumarate de diméthyle pour la sclérose en plaques (2013), le fingolimod modulateur des émettre de la sphingosine pour la sclérose en plaques (2010) et l'hypnose pour la narcolepsie Medicine 56 (2019).

Médicament orphéline

La loi de 1983 sur les médicaments orphelins prévoit une période d'exclusivité commerciale de 7 ans ainsi que des crédits d'impôt et des subventions pour soutenir les essais cliniques de médicaments contre les maladies orphelines. Selon les données de 289 NME et 89 BLA de 2010 à 2019, le nombre de NME s'applique en vertu de la loi sur les médicaments orphelins a augmenté au cours des dix dernières années, dépassant 40% en 2010 (Figure 15), et la moyenne sur 10 ans est 37%. La BLA approuvée par un médicament orphelin représente 48% de toutes les approbations.

En 2018, le migalastat (Figure 6), approuvé comme médicament orphelin, est utilisé pour traiter la maladie de Fabry chez l'adulte. Le trouble du stockage lysosomal potentiel mortel évalué par un déficit en conduit α-galactosidase à la globuline céramide (GL-3). ) La toxicité s'accumule et la prévalence est de 1 sur 400 000 à 1 sur 600 000.

Le burosumab a également été approuvé comme médicament orphelin en 2018 pour le traitement des adultes et des enfants de 1 an et plus atteint d'hypophosphatémie liée à l'X (XLH). XLH est un rachitisme anti-vitamine D avec une prévalence de 1: 20000.

Le ravulizumab est approuvé comme médicament orphelin pour le traitement de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), qui est une maladie très rare causée par la réponse immunitaire du système du complément aux globules rouges défectueux, entraînant une hémolyse, des caillots sanguins comme mortels et Pour la moelle osseuse, la prévalence est aussi faible que 0,5 à 1,5 partie par million.

Approbation originale de médicament innovant (FIC)

Paul et coll. estiment que seulement 17% des médicaments appliqués en 2009 étaient prévus comme FIC, contre 29% en 2008, ce qui indique que l'innovation et la productivité dans l'ensemble des industries pharmaceutiques et biotechnologiques sont en baisse. Ici, nous avons analysé les médicaments appliqués par la FDA de 2010 à 2019 et déterminé le pourcentage de FIC en fonction de l'année d'approbation (Figure 16). Nous avons constaté qu'au cours des dix dernières années, 37% en moyenne des nouveaux médicaments étaient FIC, avec le plus bas de 32% en 2013 et le plus élevé de 49% en 2012. Cela montre que l'innovation (par d'apprécier du FIC) n'a pas stagné. tout au long de la décennie.

Voie d'administration et thérapie combinée de nouvelles entités moléculaires (NME)

De 2010 à 2019, l'administration orale est toujours la principale voie d'administration pour tous les médicaments en vente libre (201 types). Bien que comparée à d'autres voies d'administration, la proportion de médicaments oraux a changé d'année en année, mais au cours des dix dernières années, les autres voies d'administration n'ont pas augmenté ou diminué de manière significative ( figure 17a). Au cours des dix dernières années, en moyenne 66% des médicaments nouvellement appliqués ont été administrés par voie orale et 15% par voie intraveineuse. D'autres voies d'administration comprennent l'inhalation, l'injection intramusculaire, l'administration intra-auriculaire et l'administration topique. Un seul médicament intrathécal a été approuvé,

Figure 17 (a) La voie d'administration approuvée par la FDA de 2010 à 2019, (b) Le médicament unique ou la combinaison à dose fixe approuvée par la FDA de 2010 à 2019

De 2010 à 2019, seulement 10% des NME ont été testés sous forme d'associations à dose fixe (figure 17b), avec la plus grande proportion de médicaments infectieux. En plus du VHC, quatre combinaisons de médicaments pour le traitement du VIH ont été approuvées en 2012. Sur les 24 médicaments de cette catégorie, 13 sont utilisés pour des infections virales ou bactériennes (tableau 4). Cela est en grande partie dû au fait que les maladies infectieuses exigeantes que les médicaments agissent sur de multiples mécanismes pour combattre la résistance.

Fait intéressant, au cours de la dernière décennie, seuls deux médicaments oncologiques à dose fixe ont été expérimentés. Une association à dose fixe de l'anticorps HER2 trastuzumab et hyaluronidase oysk a été approuvée pour le cancer du sein en 2019. En 2015, l'association de trifluridine et de tépiracil (2015) a été approuvée pour le cancer colorectal.

Avertissement de la boîte noire

De nombreux médicaments appliqués par la FDA reçoivent un avertissement de boîte, qui est une déclaration directement sur l'étiquette des effets secondaires graves ou potentiellement mortels. L'avertissement de la boîte noire a été mis en œuvre en 1979 et peut être joint lorsque le médicament est approuvé ou pendant la période post-commercialisation. Ils peuvent être spécifiques à un médicament ou liés à toute une catégorie de médicaments.

Nous avons analysé les 389 NME et BLA de 2010 à 2019 pour déterminer les NME et BLA qui s'appliquent avec des avertissements en boîte noire (Figure 21). Parmi les nouvelles entités moléculaires (NME), 21% des approbations portent un avertissement de boîte noire, tandis que près de la moitié (42%) des approbations BLA portent un avertissement de boîte noire.

Le nombre de BLA possède avec un avertissement de boîte noire peut être considéré par de nombreux facteurs. BLA est plus approuvé pour les indications orphelines. Étant donné le manque d'options de traitement pour les maladies orphelines, il y a une plus grande volonté d'introduire les risques surveillés dans la clinique avec des alternatives sans traitement. De plus, en raison de l'indication de la maladie elle-même, du mécanisme d'action de l'agent biologique ou de la voie d'administration, le risque d'infections opportunistes chez les patients traités avec des agents biologiques est augmenté .

Les inspections des domaines thérapeutiques des médicaments applicables de 2010 à 2019 ont montré que 31/103 (30%) des médicaments oncologiques, 8/56 (14%) des médicaments infectieux et 13/45 (28%) des médicaments du système nerveux central , 7/28 (25%) des médicaments contre les maladies métaboliques et 11/22 (50%) des médicaments cardiovasculaires ont approuvé les mises en garde boîte noire.

Caractéristiques des nouveaux médicaments à entités chimiques

Ro5 est un ensemble de règles de fabrication de médicaments, décrivant les caractéristiques des médicaments oraux les plus connus. Les règles sont les suivantes: (1) Pas plus de 5 donneurs de liaison hydrogène (HBD) dans la molécule; (2) accepteurs de liaison hydrogène dans la molécule (HBA) pas plus de 10; (3) le poids moléculaire (MW) est inférieur à 500; (4) cLogP <5.

Dans l'article original décrivant les 5 règles publiées par Lipinksi et al. en 2001, 90% des médicaments oraux connus respectaient les règles. Nous avons vérifié les médicaments établis de 2010 à 2019 pour voir s'ils respectent ces règles. De 2010 à 2019, un total de 192 médicaments appliqués et combinaisons de médicaments oraux devraient être absorbés par voie orale. Étant donné que plusieurs de ces médicaments sont utilisés en association avec des médicaments publiés, ces partenaires de combinaison ont été inclus dans l'analyse, et un total de 204 médicaments oraux à petites molécules ont été utilisés pour l'évaluation.

Nous avons constaté que seulement 17% (35/204) des drogues dans l'analyse enfreignaient plus une règle, tandis que 83% (169/204) des drogues enfreignaient une ou plusieurs règles (Figure 22a). De plus, au cours des dix années de 2010 à 2019, le nombre de médicaments oraux applicables qui ont enfreint plus d'une fois n'a pas changé de manière significative au fil du temps (figure 22b). Parmi ces violations, la plupart (62/73) étaient dues à des violations de MW, suivies de sabotages (18/73), puis d'accepteurs de liaison hydrogène (13/73).

Nouveaux types de médicaments

Les oligonucléotides antisens (AOS) et les petits ARN interférents (siRNA) sont tous deux des thérapies nucléotidiques ciblées sur l'ARN à réguler l'expression des gènes. Les ASO sont des acides désoxyribonucléiques organisés monocaténaires qui se lient à des séquences d'ARN complémentaires. Cela peut entraîner une entrave stérique de la traduction, une dégradation de la RNase H du complexe ADN-ARN ou une régulation de l'épissage. En revanche, l'ARNsi est composé de molécules d'ARN double brin, qui sont dispersées dans la cellule. L'ARN simple brin se lie également à des séquences cibles d'ARN complémentaires et conduit à une dégradation de l'ARNm, ce qui entraîne une désactivation de l'expression.

De 2010 à 2019, un total de 6 ASO et 2 siRNA ont été testés (tableau 5). En revanche, avant 2009, seuls deux ASO étaient éprouvés et aucun médicament thérapeutique d'ARNsi n'était approuvé. Ceux-ci sont associés eteplirsen (2016), un médicament ASO used pour traiter le DMDM, et ASO nusinersen, used for treatment the SMA. Nusinersen est le seul ASO approuvé pour l'administration intrathécale en 2010-2019. Un autre ASO, inotersen (2018), est approuvé pour le traitement de la polyneuropathie amyloïdose héréditaire médiée par la thyroxine (hATTR).

En 2018, le premier médicament siARN patisiran a été approuvé par la FDA pour la polyneuropathie de l'hATTR. Les aptamères sont des oligonucléotides simples brin qui peuvent se lier concrètement à des molécules cibles telles que des polypeptides ou de petites molécules. Le premier aptamère approuvé, le pegaptanib, a été approuvé pour la transplantation hépatique humide dans la dégénérescence maculaire en 2004, mais il a rapidement perdu des parts de marché car les anticorps monoclonaux bevacizumab et ranibizumab (2006) sont d'une efficacité supérieure. À ce jour, la FDA n'a pas approuvé d'autres aptamères.

Anticorps conjugués (ADC)

En 2019, la FDA a approuvé 3 médicaments ADC: trastuzumab-drutecan, enfutuzumab-vidotine et polatuzumab-vidotine, qui sont tous des indications tumorales. Le drunotécan est un inhibiteur de la topoisomérase utilisé pour traiter le cancer du sein HER2-positif précédemment traité. Vidotin est une combinaison de microtubules ciblant la monométhylcalendule E et d'un anticorps ciblant la connexine 4, et est approuvée pour le traitement du cancer urothélial métastatique. La monométhylcalendule E66 elle-même est hautement toxique (figure 23). La combinaison avec des anticorps peut réduire cette toxicité, car la charge toxique agit directement sur les cellules tumorales.

Ventes de médicaments

Sur la base des ventes totales, les 548 médicaments les plus vendus en 2017 et 2018 ont été analysés, et les ventes d'agents biologiques étaient supérieures à celles d'agents non biologiques. Les ventes annuelles moyennes de produits biologiques sont de 1,84 milliard de dollars américains, tandis que les ventes annuelles moyennes de NME sont de 850 millions de dollars américains.

Les ventes de produits biologiques sont principalement tirées par 10 produits, ces produits ont créé un total de 77 milliards de dollars de ventes, représentant près de la moitié des ventes totales de produits biologiques. Parmi ces 10 produits, seuls 3 sont des produits disponibles en 2010-2019 (aflibercept, nivolumab, ustekinumab). Les récentes prévisions de ventes pour 2019 ont été que les ventes de deux anticorps monoclonaux anti-PD-1, le pembrolizumab (approuvé en 2014) et le nivolimumab (approuvé en 2014) entreront dans le top dix.

En 2018, plus de 170 milliards de dollars de ventes provenaient de médicaments appliqués entre 2010 et 2019 (Figure 25). En moyenne, 30% des ventes reçues de médicaments orphélines.

2013 et 2014 sont les années les plus représentatives. Les médicaments orphelins existent au cours de ces années représentaient plus de 50% des ventes en 2018 (par exemple, l'ibrutinib a été approuvé pour le traitement du cancer en 2013 et les ventes en 2018 étaient de 62. En 2014, nivolumab a été approuvé pour le traitement des tumeurs, avec un chiffre d'affaires de 7,5 milliards en dollars américains en 2018, et le pembrolizumab a été approuvé pour le traitement des tumeurs en 2014, avec un chiffre d'affaires de 7,1 milliards de dollars américains en 2018). Les médicaments les plus vendus en 2018 sont anciens dans le tableau 6.

Perspectives d'avenir

Au cours de la dernière décennie, le nombre de médicaments FIC appliqué et de nouveaux modes d'action a augmenté. Alors que la prochaine décennie commence, il existe encore de nombreuses opportunités.

Système nerveux central

Les maladies neurodégénératives sont l'un des défis les plus importants dans ce domaine. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) prévoit que d'ici 2040, les maladies neurodégénératives dépassent le cancer et deviendront la deuxième cause de décès après les maladies cardiovasculaires.

Malgré d'importants investissements, les options de traitement pour les maladies neurodégénératives, y compris la sclérose latérale amyotrophique, la démence frontotemporale et la maladie d'Alzheimer, sont encore rares. Bien que les deux médicaments de traitement de la SLA ont été approuvés, ils ont eu peu d'impact sur la mortalité et la progression de la maladie. À ce jour, la maladie d'Alzheimer est toujours un béluga dans la recherche sur les médicaments sur le système nerveux central, et plus de 190 nouveaux médicaments recherchés ont échoué dans les essais cliniques.

Bien que de grandes sociétés pharmaceutiques ont procédé à des désinvestissements substantiels dans le domaine des neurosciences, le pourcentage de médicaments appliqués pour le système nerveux central est resté le même au cours de la dernière décennie. Une partie de la raison de ce paradoxe apparent peut être le déplacement des investissements des grandes sociétés pharmaceutiques vers les startups du SNC.

En raison de la compréhension des mécanismes moléculaires des maladies neurologiques et des besoins médicaux non satisfaits élevés, le capital-risque dans ce domaine a augmenté de 40% au cours des 5 dernières années. Un rapport récent a indiqué que le temps de développement des médicaments pour le système nerveux central est de 20% plus long que celui des médicaments du système nerveux non central et que le temps d'approbation est de 38% plus long que celui des médicaments du système nerveux non central.

L'incidence continue de la dépendance aux opioïdes est un autre besoin non satisfait important. De 1999 à 2018, la dépendance aux opioïdes a atteint le statut d'épidémie aux États-Unis, avec plus de 450000 décès dus à une surdose d'opioïdes. Récemment, le premier médicament non opioïde pour les symptômes de sevrage des opioïdes, l'antagoniste α2a de la lofexidine, a été approuvé pour la commercialisation (2018).

Infection

Au cours des dix dernières années, 15 nouveaux médicaments antibactériens ont été appliqués comme QIDP. Cet arrangement est conçu pour aider de nouveaux médicaments antibactériens à entrer sur le marché. Cette incitation réglementaire semble augmenter le nombre de nouveaux médicaments antibactériens sur le marché.

Mais la plupart des médicaments anti-bactériens sont similaires aux médicaments connus. La menace de résistance bactérienne augmente et vérifie un fait du développement de médicaments contre les bacilles à Gram négatif résistants aux carbapénèmes Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacteriaceae sa priorité absolue.

À la fin de 2019, 53 médicaments antibactériens sont en cours d'évaluation clinique dans le monde. Les maladies infectieuses tropicales affectent plus d'un milliard de personnes dans le monde et continuent de demander un fardeau important pour les pays en développement. La joint-venture pour les médicaments contre le paludisme (MMV) a fait des progrès significatifs dans le développement du pipeline de médicaments contre le paludisme, et la coentreprise a également soutenu le développement de la tafinoquine, qui a été approuvée en 2018.

Le 21e siècle a été témoin de certaines pandémies d'épidémies virales menaçant les pays en développement et développés, notamment le SRAS en 2002, le virus Zika en 2015-2016 et le virus Ebola en Afrique de l'Ouest en 2013-2016 L ' épidémie et l'épidémie de fièvre jaune en 2016 également comme la récente pandémie COVID-19 causée par le SRAS-CoV-2, ont infecté 46 millions de personnes dans le monde et ont fait près de 1,2 million de morts à ce jour . .

La FDA a établi un plan d'urgence pour accélérer le traitement potentiel du COVID-19, le plan d'accélération du traitement du coronavirus (CTAP). Les méthodes de traitement comprennent le plasma de convalescence, plusieurs types de médicaments antiviraux, y compris les inhibiteurs de l'ARN polymérase, les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs de l'entrée du virus, et les anticorps neutralisants. Il existe actuellement cinq méthodes de traitement approuvées pour une utilisation d'urgence (EUA).

Maladie cardiovasculaire et syndrome métabolique

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la stéatohépatite non alcoolique sont un domaine actif d'essais cliniques, avec de nombreux mécanismes d'action thérapeutiques différents. Puisqu'il n'y a pas de thérapie interventionnelle approuvée pour le traitement de la NAFLD, les besoins cliniques de la maladie sont gravement insatisfaits. Les médicaments à l'étude ont récemment publié albendilique agoniste du récepteur Farnes X, le double agoniste PPARα / δ Ilabenol, le double antagoniste CCR 2/5 Senisilock et l'inhibiteur ASK1 Celonceti Cloth, etc.

L'acide albendolique a amélioré la fibrose dans l'analyse intermédiaire de phase III, mais ni l'élafibraneur ni le sélonsertib n'ont atteint leurs critères d'évaluation principaux de résolution de la NASH et de fibrose. Les données cliniques de phase III de Cenicriroc ne devraient pas être disponibles avant la fin de 2020.

Jusqu'à présent, les maladies cardiovasculaires sont toujours la première cause de décès dans le monde, faisant près de 18 millions de morts chaque année. Un des principaux moteurs des maladies cardiovasculaires est le syndrome métabolique, un groupe de maladies qui surviennent souvent simultanément: obésité, hyperglycémie, dyslipidémie et hypertension. Récemment, deux essais cliniques de phase III ont terminé l'étude de patients présentant un cholestérol élevé à lipoprotéines de basse densité (LDL).

Tumeur. Immuno-oncologie (Immuno-oncologie, IO)

L'immunothérapie tumorale a changé les options de traitement des patients atteints de cancer et constitue l'une des avancées récentes les plus importantes dans la découverte et le développement de médicaments anticancéreux. Depuis le lancement du premier médicament IO, le pembrolizumab, le nombre de patients prenant ces médicaments est passé de 2500 en 2014 à plus de 2 millions en 2018.

En particulier, les médicaments IO ciblés PD-1 et PD-1L sont en train de devenir le traitement de première intention des tumeurs solides aux États-Unis, tels que le CPNPC métastatique, le mélanome métastatique et le carcinome rénal métastatique.

CD19 est élaboré dans une variété de tumeurs malignes des cellules B, mais l'efficacité des anticorps CD19 monospécifiques traditionnels contre CD19 est limitée. Le premier anticorps ciblant le CD19, le blinatumomab, a été approuvé en 2014, et deux nouveaux médicaments ciblant le CD19 ont été mis en 2020 (tafaximab cxix et brexucabtagene autoleucel)

Le Brexucabtagene autoleucel est la troisième thérapie approuvée par les cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) qui cible les cellules tumorales exprimant CD19 en réorganisant les cellules T des patients.

Après PD-1 et CTLA-4, le troisième récepteur inhibiteur LAG3 a attiré l'attention en tant que cible de la thérapie IO. LAG3 inhibe également l'activation des lymphocytes T et la libération de cytokines. LAG3 peut fournir un effet synergique sur PD-1, il est donc étudié en combinaison avec un traitement anti-PD1. Trois anticorps ciblant le LAG3 présenté pour inhiber la transduction du signal sont actuellement en cours d'évaluation dans les essais cliniques (BMS-986016, LAG525 et MK-4280).

Les tumeurs. Nouveaux biomarqueurs

Les thérapies anti-PD-1 et -PD-L1 se sont révélées efficaces contre une variété de tumeurs solides et de tumeurs hématologiques. Cependant, différents tumeurs malignes et essais cliniques ont des taux de réponse objectifs différents. De plus, 7% à 34% des patients ont présenté des événements indésirables de haut grade d'origine immunologique. Actuellement, il n'existe pas de biomarqueurs efficaces pouvant être utilisés pour sélectionner les patients les plus sensibles au traitement.

Dans un développement encourageant dans le domaine de la thérapie du cancer, l'utilisation de biomarqueurs pour sélectionner la bonne population de patients a augmenté régulièrement tout au long de la décennie. En 2018, 40% des essais cliniques sur le cancer utilisent des biomarqueurs. L'identification des biomarqueurs pour prédire la réactivité du traitement PD-1 / PD-L1 et réduire le risque potentiel indésirable est un domaine important. Les biomarqueurs à l'étude comprennent la charge de mutation tumorale, les lymphocytes infiltrant la tumeur, les défauts de réparation des mésappariements et les composants microbiens de l'intestin, etc.

Tumeur. Recherche sur le ciblage des voies de réparation des dommages à l'ADN

Le mécanisme de réparation de l'ADN ciblé est une méthode sûre et efficace, et cette découverte fournit une nouvelle méthode de traitement pour les patients atteints de cancer. Depuis que le premier inhibiteur de PARP, l'olaparib, a été approuvé en 2014, trois autres inhibiteurs de PARP sont entrés sur le marché.

En outre, d'autres protéines de réparation des dommages à l'ADN sont également étudiées en tant que cibles thérapeutiques pour une variété de tumeurs. Le premier inhibiteur de l'ATR M6620 / berzosertib associé à la gemcitabine a montré son efficacité dans un essai de phase II chez des patients atteints d'un cancer de l'ovaire résistant au platine. Plusieurs inhibiteurs de l'ADN-PK sont entrés en traitement clinique sous forme unique ou en association. Les inhibiteurs de l'ATM sont également entrés dans des essais cliniques pour évaluer la sécurité de la monothérapie ou en association avec l'olaparib et la chimiothérapie.

Nouveau modèle innovant

Les nouvelles méthodes de traitement offrent d'innombrables possibilités de fabrication de médicaments pour des cibles et des voies de signalisation antérieures avant comme non médicamenteuses. Au cours de la dernière décennie, le nombre de thérapies ciblées sur l'ARN approuvé a augmenté et de plus en plus de médicaments en sont aux dernières étapes des essais cliniques. L'ADC utilise des anticorps qui reconnaissent les antigènes des cellules cancéreuses pour cibler les médicaments cytotoxiques sur les cellules cancéreuses, ce qui entraîne une augmentation rapide du nombre de médicaments anticancéreux.

Depuis tester du premier anticorps bispécifique blinatumomab (CD9 / CD13, leucémie lymphoblastique aiguë) en 2014, la part des anticorps bispécifiques a augmenté, passant à 25% des anticorps médicamenteux en 2018. Il y a 57 anticorps bispécifiques en essais cliniques en 2019.

L'utilisation du système ubiquitine-protéasome (UPS) pour cibler la dégradation des protéines afin de réduire le niveau de protéines liées à la maladie devient un nouveau domaine de développement de médicaments. Depuis 2014, l'investissement dans le domaine des agents de dégradation des protéines a dépassé 3,5 milliards de dollars américains et la chimère de ciblage protéolytique (PROTAC) a représenté une partie importante dans le développement d'agents de dégradation des protéines. En 2019, ARV-110 est devenu le premier PROTAC à entrer dans la clinique. C'est un agent dégradant le récepteur des androgènes oralement efficace pour le traitement de la castration métastatique pour résister au cancer de la prostate.Les données cliniques de phase I ont commencé que le médicament a une sécurité et une efficacité acceptables.

L'édition génique est un autre domaine qui connaît une croissance explosive. En 2012, la découverte que CRISPR-Cas9 peut être utilisée comme un outil d'édition génique efficace pour accélérer cette croissance. Certaines thérapies CRISPR ont été initiées, la plupart se concentrant sur l'édition in vitro des cellules T ou des cellules souches hématopoïétiques. Cependant, en 2019, la première étude CRISPR humaine a été lancée pour la maladie oculaire Leber amatose congénitale 10 (LCA) avec une mutation dans le gène CEP290.

Reprendre

De 2010 à 2019, le nombre médian d'approbations NME et BLA a augmenté de 60% par rapport aux dix années précédentes. La production récente de l'industrie pharmaceutique peut être liée à des incitations réglementaires, telles que des traitements révolutionnaires, des désignations accélérées et des médicaments orphélins et des factures de gains. En outre, l'investissement accumulé des National Institutes of Health dans la recherche fondamentale en neurosciences a récemment été lié à l'augmentation des investissements dans les entreprises du système nerveux central.

L'émergence de nouveaux modèles de traitement a encore favorisé l'avancement des domaines et des méthodes de traitement, tandis que les méthodes de traitement traditionnelles ciblées sur la drogue n'ont pas été affectées. De 2010 à 2019, les approbations FIC représentaient 37% de toutes les approbations de médicaments, contre 17% en 2009.

Des percées majeures dans de nouveaux mécanismes tels que l'IO ont changé le pronostic des patients et conduit à de nouvelles conceptions d'essais cliniques plus efficaces. À mesure que l'industrie entre dans de nouveaux mécanismes et de nouvelles populations de patients, la conception des essais cliniques peut devenir plus compliquée, entraînant des coûts de développement plus longs et plus coûteux. Utilisation de diagnostics compagnons pour prédire la bonne population de patients deviendra de plus en plus important pour réduire le coût d'essais cliniques coûteux ou à long terme.

Enfin, les nouveaux médicaments et diagnostics doivent être abordables et accessibles aux patients, produits qui se différencient des médicaments existants. Le succès de la dernière décennie a donné de l'espoir à l'ensemble de l'industrie. Les entreprises et les institutions de R&D pharmaceutique relèveront de nouveaux défis et continueront de fournir aux patients de nouveaux médicaments dont ils ont grand besoin.