La route sinueuse et l'histoire compliquée du développement des vaccins à ARNm

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La route sinueuse et l'histoire compliquée du développement des vaccins à ARNm

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La route sinueuse et l'histoire compliquée du développement des vaccins à ARNm.

 

À la fin de 1987, Robert Malone a mené une expérience historique dans laquelle il a mélangé plusieurs brins d'ARN messager avec des gouttelettes de graisse et a découvert que les cellules humaines qui y étaient ajoutées avaient absorbé l'ARNm et produit des protéines.

Réalisant que cette découverte pourrait avoir un potentiel de grande envergure en médecine, Malone, un étudiant diplômé du Salk Institute for Biological Research à La Jolla, en Californie, a ensuite pris des notes, les a signées et datées.

Il a écrit le 11 janvier 1988 que si les cellules peuvent produire des protéines à partir de l'ARNm qui leur est délivré, il est possible de « traiter l'ARN comme un médicament ». Plus tard, les expériences de Malone ont montré que les embryons de grenouilles peuvent absorber cet ARNm. C'est la première fois que des gouttelettes de graisse sont utilisées pour simplifier le processus d'entrée de l'ARNm dans les organismes.

 

Mais le chemin du succès est tortueux. L'expérience de Malone elle-même empruntée aux travaux d'autres chercheurs. Après de nombreuses années, les gens pensaient que l'ARNm était trop instable et coûteux pour être utilisé comme médicament ou vaccin. Des dizaines de laboratoires universitaires et d'entreprises se consacrent à la recherche de cette idée, essayant de trouver la formule correcte de graisse et d'acide nucléique, la pierre angulaire du vaccin à ARNm.

Les innovations actuelles en matière de vaccins à ARNm ont été inventées après que Malone ait travaillé en laboratoire pendant plusieurs années, notamment des ARN chimiquement modifiés et différents types de vésicules graisseuses qui les injectent dans les cellules. Malgré cela, Malone, qui se fait appeler "l'inventeur du vaccin à ARNm", estime que son travail n'a pas été suffisamment reconnu, "j'ai été éliminé par l'histoire", a-t-il déclaré au magazine "Nature".

 

Avec le début du prix Nobel, le débat sur qui est le pionnier de cette technologie s'intensifie, et avec l'annonce du prix Nobel le mois prochain, la spéculation devient de plus en plus intense. Mais les récompenses formelles limitées à quelques scientifiques ne reconnaîtront pas les nombreux contributeurs au développement de la médecine ARNm. En fait, la route vers les vaccins à ARNm s'appuie sur le travail de centaines de chercheurs depuis plus de 30 ans.

 

 

 

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Origine de l'ARNm

L'expérience de Malone n'est pas venue de nulle part. Dès 1978, les scientifiques ont utilisé des structures de membranes graisseuses appelées liposomes pour transporter l'ARNm dans les cellules de souris et humaines afin d'induire l'expression des protéines.

Les liposomes emballent et protègent l'ARNm, puis fusionnent avec la membrane cellulaire pour fournir du matériel génétique à la cellule. Ces expériences elles-mêmes sont basées sur de nombreuses années de travail sur les liposomes et l'ARNm.

Tous deux ont été découverts dans les années 1960 (voir « L'histoire des vaccins à ARNm », figure ci-dessous).

 

 

 

 

Cependant, peu de chercheurs à l'époque considéraient l'ARNm comme un produit médicamenteux, notamment parce qu'il n'y avait aucun moyen de fabriquer du matériel génétique en laboratoire. Au lieu de cela, ils espèrent l'utiliser pour étudier les processus moléculaires de base. La plupart des scientifiques réutilisent du sang de lapin, des cellules de souris en culture ou d'autres ARNm d'origine animale.

En 1984, la situation a changé lorsque Krieg et Douglas Melton, biologiste du développement à l'Université Harvard à Cambridge, Massachusetts, et d'autres membres de l'équipe dirigée par les biologistes moléculaires Tom Maniatis et Michael Green ont utilisé l'ARN synthétase (provenant d'un virus) et d'autres outils. produire biologiquement de l'ARNm actif en laboratoire - une méthode de base qui est toujours utilisée aujourd'hui. Krieg a ensuite injecté l'ARNm fabriqué en laboratoire dans des œufs de grenouille et a montré que cela fonctionnait vraiment.

Melton et Krieg ont tous deux déclaré qu'ils utilisaient principalement l'ARNm synthétique comme outil de recherche pour étudier la fonction et l'activité des gènes. En 1987, après que Melton ait découvert que l'ARNm peut être utilisé pour activer et empêcher la production de protéines, il a aidé à former une société appelée Oligogen (plus tard rebaptisée Gilead Sciences à Foster, Californie) pour explorer l'utilisation de l'ARN synthétique pour bloquer l'expression des gènes cibles. pour traiter la maladie. Mais personne dans son laboratoire ou leurs collaborateurs n'a pensé à un vaccin.

 

Paul Krieg (à gauche) et Douglas Melton (à droite), ils étudient la méthode de synthèse d'ARNm en laboratoire

 

"En général, l'ARN est connu pour son incroyable instabilité", a déclaré Krieg. "Tout autour de l'ARN est soigneusement obscurci." Cela peut expliquer pourquoi le bureau de développement technologique de l'Université Harvard a choisi de ne pas être la demande de brevet de l'organisation pour la méthode de synthèse d'ARN. Au lieu de cela, les chercheurs de Harvard ont simplement remis leurs résultats de recherche à Promega, une société de fournitures de laboratoire basée à Madison, dans le Wisconsin, qui fournit aux chercheurs des outils de synthèse d'ARN.

 

 

 

 

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Litige de brevet

Quelques années plus tard, Malone a suivi la stratégie de l'équipe de Harvard pour synthétiser l'ARNm, mais il a ajouté un nouveau liposome, un liposome chargé positivement, qui a renforcé le matériau et le squelette de l'ARNm chargé négativement. La capacité de combiner. Ces liposomes ont été développés par Philip Felgner.

 

Philip Felgner (à gauche) et Robert Malone

 

Bien que Malone ait utilisé avec succès des liposomes pour délivrer de l'ARNm dans des cellules humaines et des embryons de grenouilles, il n'a pas obtenu de doctorat. Lui et son superviseur, le chercheur en thérapie génique Salk, Inder Verma, se sont brouillés et ont mis fin à ses études de troisième cycle en 1989 et sont allés chez Vical, une startup récemment fondée à San Diego, en Californie, qui travaille pour Felgner. Là, leur travail avec le collaborateur Madison à l'Université du Wisconsin a montré que les complexes lipide-ARNm peuvent stimuler la production de protéines chez la souris.

Un extrait du cahier du laboratoire de Malone, décrivant le processus d'injection d'ARNm synthétique à des souris en 1989

 

Ensuite, les choses sont devenues un gâchis. Vical (en coopération avec l'Université du Wisconsin) et Salk ont ​​commencé à déposer des demandes de brevets en mars 1989. Mais Salk a rapidement abandonné ses revendications de brevet et, en 1990, Verma a rejoint le conseil consultatif de Vical.

Malone a fait valoir que Verma et Vical avaient conclu un accord en coulisses et que les droits de propriété intellectuelle associés appartenaient à Vical. Malone a été répertorié comme l'un des nombreux inventeurs, mais il n'a plus profité des transactions de licence ultérieures comme il l'a fait dans tous les brevets délivrés par Salk. Malone a conclu: "Ils font fortune avec les fruits de mes pensées."

Verma et Felgner ont catégoriquement nié les allégations de Malone. "C'est un non-sens total", a déclaré Verma à Nature, affirmant que la décision d'abandonner la demande de brevet dépend du bureau de transfert de technologie de Salk.

Malone a quitté Vical en août 1989 en raison d'un désaccord avec Felgner sur le « jugement scientifique » et « le crédit de ma contribution intellectuelle ». Il a terminé ses études de médecine et a suivi une année de formation clinique, puis a travaillé dans le milieu universitaire, où il a tenté de poursuivre ses recherches sur les vaccins à ARNm, mais il a été difficile d'obtenir un financement. (Par exemple, en 1996, il a demandé un financement à un institut de recherche en Californie pour développer un vaccin à ARNm pour lutter contre les infections saisonnières à coronavirus, mais sans succès.) En fin de compte, Malone s'est concentré sur les vaccins à ADN et la technologie d'administration.

En 2001, il a commencé à s'engager dans le travail commercial et le travail de conseil. Au cours des derniers mois, il a commencé à critiquer publiquement la sécurité des vaccins à ARNm que ses recherches ont contribué à atteindre. Par exemple, Malone a déclaré que la protéine produite par les vaccins peut endommager les cellules humaines et que les risques de la vaccination l'emportent sur les avantages pour les enfants et les jeunes - d'autres scientifiques et responsables de la santé ont réfuté à plusieurs reprises cette affirmation.

 

 

 

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Défis de fabrication de produits

En 1991, Vical a conclu un accord de coopération de recherche et de licence de plusieurs millions de dollars avec Merck, l'un des plus grands développeurs de vaccins au monde. Les scientifiques de Merck ont ​​évalué la technologie de l'ARNm chez la souris dans le but de créer un vaccin contre la grippe, mais ont ensuite abandonné cette méthode. « Le coût et la faisabilité de la fabrication nous ont arrêtés », a déclaré Jeffrey Ulmer, un ancien scientifique de Merck.

Les chercheurs d'une petite entreprise de biotechnologie appelée Transgène à Strasbourg, en France, ressentent la même chose. En 1993, une équipe dirigée par Pierre Meulien a collaboré avec l'industrie et le milieu universitaire pour prouver pour la première fois que l'ARNm dans les liposomes peut déclencher une réponse immunitaire antivirale spécifique chez la souris. (Un autre développement passionnant s'est produit en 1992, lorsque des scientifiques du Scripps Research Institute ont utilisé l'ARNm pour remplacer une protéine défectueuse chez la souris afin de traiter les troubles métaboliques. Cependant, des laboratoires indépendants signalent qu'un succès similaire nécessite près de deux ans.)

Les chercheurs de Transgène ont déposé un brevet pour leur invention et ont continué à étudier les vaccins à ARNm. Mais Meulien est désormais à la tête de l'Initiative Médicaments Innovants, une entreprise publique et privée dont le siège est à Bruxelles. Il estime avoir besoin d'au moins 100 millions d'euros (119 millions de dollars) pour optimiser la plateforme - il n'en a pas l'intention. décidé d'arrêter de payer les dépenses nécessaires au maintien de ses opérations.

 

Pierre Meulien

 

Comme l'équipe de Merck, l'équipe de Meulien s'est concentrée sur les vaccins à ADN et d'autres systèmes d'administration à base de vecteurs. La plate-forme ADN a finalement produit des vaccins sous licence pour des applications vétérinaires, par exemple pour aider à prévenir les infections dans les fermes piscicoles. Le mois dernier, les régulateurs indiens ont approuvé en urgence le premier vaccin à ADN au monde à usage humain pour aider à lutter contre le COVID-19. Cependant, pour des raisons qui ne sont pas entièrement comprises, les vaccins à ADN ont été lents à réussir chez l'homme.

Ulmer pense que, malgré cela, l'avancement collaboratif de l'industrie autour de la technologie de l'ADN a également apporté des avantages aux vaccins à ARN. Des considérations de fabrication et de l'expérience réglementaire à la conception de séquences et aux connaissances moléculaires, "beaucoup de choses que nous apprenons de l'ADN peuvent être directement appliquées à l'ARN", a-t-il déclaré, "cela constitue la base du succès de l'ARN".

 

 

 

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Lutte continue

Dans les années 1990 et la majeure partie du 21e siècle, presque toutes les sociétés de vaccins envisageant la recherche sur l'ARNm ont choisi d'investir leurs ressources dans d'autres domaines. L'opinion traditionnelle est que l'ARNm est trop facile à dégrader et que son coût de production est trop élevé. "C'est une lutte permanente", a déclaré Peter Liljeström, virologue à l'Institut Karolinska de Stockholm, qui a créé pour la première fois un vaccin à ARN "auto-amplifiant" il y a 30 ans.
En 1989, Matt Winkler a fondé Ambion, la première entreprise de fournitures de laboratoire axée sur l'ARN à Austin, au Texas. Il a dit : « L'ARN est trop difficile à gérer », « Si vous (à l'époque) me demandez si vous pouvez injecter de l'ARN dans Si quelqu'un a un vaccin, je me moquerai de vous face à face.

L'idée d'un vaccin à ARNm est plus populaire dans la communauté oncologique, même s'il est utilisé comme agent thérapeutique plutôt que comme moyen de prévention de la maladie. À partir des travaux du thérapeute génique David Curiel, plusieurs scientifiques universitaires et startups ont exploré si l'ARNm peut être utilisé pour lutter contre le cancer. Si les cellules cancéreuses expriment la protéine codée par l'ARNm, son injection dans le corps peut entraîner le système immunitaire à attaquer ces cellules.

Curiel, maintenant à la Washington University School of Medicine à St. Louis, Missouri, a eu une expérience réussie avec les souris. Mais il a dit que lorsqu'il a approché Ambion au sujet des opportunités de commercialisation, la société lui a dit : « Nous ne pensons pas que cette technologie ait un quelconque potentiel économique.

Un autre immunologiste du cancer a obtenu un plus grand succès et a créé la première société de thérapie par ARNm en 1997. Eli Gilboa recommande d'extraire les cellules immunitaires du sang et de les inciter à extraire l'ARNm synthétique qui code les protéines tumorales. Ces cellules sont ensuite réinjectées dans le corps, où elles peuvent mobiliser le système immunitaire pour attaquer la tumeur latente.

Gilboa et ses collègues du Duke University Medical Center à Durham, en Caroline du Nord, l'ont prouvé sur des souris. À la fin des années 1990, des collaborateurs universitaires avaient commencé des essais sur l'homme et la filiale commerciale de Gilboa, Merix Bioscience (plus tard rebaptisée Argos Therapeutics, maintenant connue sous le nom de CoImmune) a rapidement commencé sa propre recherche clinique. Ce n'est qu'il y a quelques années qu'un vaccin candidat tardif a échoué dans un essai à grande échelle que cette approche semblait prometteuse.

Mais le travail de Gilboa a eu un impact important. Cela a inspiré les fondateurs des sociétés allemandes CureVac et BioNTech (les deux plus grandes sociétés d'ARNm aujourd'hui) à commencer à rechercher l'ARNm. Ingmar Hoerr de CureVac et Uğur Şahin de BioNTech ont tous deux déclaré à Nature qu'après avoir appris ce que Gilboa avait fait, ils voulaient faire la même chose, mais injecter de l'ARNm directement dans le corps.

 

Ingmar Hoerr (à gauche) a fondé CureVac et l'immunologiste du cancer Eli Gilboa (à droite) a fondé la première société de thérapie par ARNm

 

 

 

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Accélérateur de démarrage

Hoerr fut le premier à réussir. En 2000, il a rapporté à Tübingen, en Allemagne, que l'injection directe peut provoquer une réponse immunitaire chez la souris. Cette année-là, il fonde CureVac (également basé à Tübingen). Mais il semble que peu de scientifiques ou d'investisseurs s'y intéressent. Lors d'une conférence où Hoerr a montré les premières données de la souris, il a déclaré: "Il y avait un lauréat du prix Nobel debout au premier rang et disant:" Ce que vous nous dites ici, c'est de la merde, de la merde. "" Hoerr a refusé de divulguer le nom. du lauréat du prix Nobel).

En fin de compte, les fonds ont lentement afflué. En quelques années, des essais sur des humains ont commencé. Steve Pascolo, directeur scientifique de l'entreprise à l'époque, a été le premier sujet de recherche : il s'est injecté de l'ARNm, mais il y avait toujours une cicatrice blanche sur sa jambe qui ressemblait à la tête, et un dermatologue y a effectué une biopsie à l'aiguille pour analyse. Peu de temps après, un essai plus formel a commencé, qui impliquait un ARNm spécifique à une tumeur pour des patients atteints de cancer de la peau.

Şahin et sa femme immunologiste Özlem Türeci ont également commencé à étudier l'ARNm à la fin des années 1990, mais il a fallu plus de temps que Hoerr pour créer l'entreprise. Ils ont travaillé pendant de nombreuses années à l' Université Johannes Gutenberg de Mayence, en Allemagne, ont obtenu des brevets, des articles et des subventions de recherche, puis ont lancé un plan d'affaires pour des investisseurs milliardaires en 2007. Şahin a déclaré : « Si cela réussit, ce sera une percée. » Il a reçu un fonds d'amorçage de 150 millions d'euros.

 

Özlem Türeci (à gauche) et Uğur Şahin (à droite) ont cofondé BioNTech, une société de vaccins à ARNm

 

La même année, une start-up émergente d'ARNm appelée RNARx a reçu une subvention du gouvernement américain : une subvention aux petites entreprises de 97 396 $. Le fondateur de la société, la biochimiste Katalin Karik et l'immunologiste Drew Weissman, ont tous deux fait des découvertes clés à l'Université de Pennsylvanie (UPENN) à Philadelphie à l'époque : changer une partie du codage de l'ARNm aide à synthétiser l'ARNm par le biais de la défense immunitaire innée cellulaire.
Quelques idées de base

Karikó a travaillé sur la transformation de l'ARNm en une plateforme de médicaments tout au long des années 1990, bien que les agences de financement aient systématiquement rejeté sa demande de financement. En 1995, après des refus répétés, elle aurait pu choisir de quitter l'UPenn ou d'accepter une rétrogradation et une réduction de salaire, mais elle a choisi de rester et de poursuivre sa quête incessante, d'améliorer le plan de Malone et d'essayer d'induire une sorte d'interaction entre les cellules. Protéines volumineuses et complexes liées au traitement.

 

Katalin Karikó a aidé à prouver que la modification chimique de l'ARN peut protéger la molécule des défenses immunitaires de l'organisme

(La route tortueuse et l'histoire compliquée du développement des vaccins à ARNm.)

 

En 1997, elle commence à collaborer avec Weissman, qui vient de créer un laboratoire à l'Université de Pennsylvanie. Ils prévoient de développer conjointement un vaccin contre le VIH/SIDA basé sur l'ARNm. Mais lorsque l'ARNm de Karikó est injecté à des souris, ils déclenchent une réponse inflammatoire à grande échelle.

Elle et Weissman ont rapidement trouvé la raison : l'ARNm synthétisé a stimulé une série d'immunocapteurs appelés récepteurs Toll-like, qui sont les premiers réacteurs des signaux de danger des agents pathogènes. En 2005, les deux ont signalé que la réorganisation de la liaison chimique sur un nucléotide uridine dans l'ARNm pour produire un analogue appelé pseudouridine, qui semblait empêcher le corps de le reconnaître comme un ennemi.

Peu de scientifiques ont alors réalisé la valeur thérapeutique de ces nucléotides modifiés. Mais la communauté scientifique a rapidement réalisé son potentiel. En septembre 2010, une équipe dirigée par Derrick Rossi, un biologiste spécialisé dans les cellules souches qui travaillait à l'époque au Boston Children's Hospital dans le Massachusetts, a décrit comment utiliser des ARNm modifiés pour transformer les cellules de la peau en cellules souches embryonnaires, puis en tissu musculaire contracté. Une découverte a fait sensation. Rossi a été nommé l'une des « personnes importantes » de 2010 dans le magazine Time et il a cofondé la société Moderna à Cambridge.

Moderna a tenté d'autoriser UPenn à demander un brevet d'ARNm modifié pour l'invention de Karikó et Weissman en 2006, mais il était trop tard. Après avoir échoué à conclure un accord de licence avec RNARx, l'Université de Pennsylvanie a choisi de payer rapidement. En février 2010, la société (maintenant appelée Cellscript) a accordé un brevet exclusif à un petit fournisseur de réactifs de laboratoire à Madison. Il continuera de recevoir des centaines de millions de dollars de frais de sous-licence de Moderna et BioNTech, les deux sociétés qui ont été les fondateurs du premier lot de nouveaux vaccins à ARNm contre les coronavirus, et leurs produits contiennent de l'ARNm modifié.

Dans le même temps, RNARx a manqué de 800 000 $ en fonds de subventions aux petites entreprises avant et après que Karikó a rejoint BioNTech en 2013 (en conservant la nomination de filiale d'UPenn) et a cessé ses activités.

 

Drew Weissman a collaboré avec Karikó pour découvrir les avantages de la modification de l'ARNm

(La route tortueuse et l'histoire compliquée du développement des vaccins à ARNm.)

 

 

 

 

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Débat sur la pseudouridine

Les chercheurs se demandent toujours si les découvertes de Karikó et Weissman sont essentielles à un vaccin à ARNm réussi. Moderna a toujours utilisé l'ARNm modifié - son nom est une combinaison de ces deux mots, mais d'autres personnes dans l'industrie ne l'ont pas fait.

Des chercheurs du département de thérapie génique humaine de Shire, une société pharmaceutique de Lexington, dans le Massachusetts, ont conclu que si la structure de « capuchon » correcte est ajoutée et que toutes les impuretés sont éliminées, l'ARNm non modifié peut produire un produit tout aussi efficace. « Cela dépend de la qualité de l'ARN », a déclaré Michael Heartlein, qui a dirigé les recherches de Shire et a continué à faire progresser la technologie chez TranslateBio à Cambridge, où Shire a ensuite vendu son portefeuille d'ARNm à la société. (Shire fait maintenant partie de Takeda Corporation au Japon)

Bien que Translate dispose de quelques données humaines montrant que son ARNm ne provoque pas de réponse immunitaire inquiétante, cela doit encore être prouvé cliniquement : son candidat vaccin COVID-19 en est encore aux premiers essais humains. Le géant pharmaceutique français Sanofi est convaincu des perspectives de cette technologie : en août 2021, il a annoncé son intention d'acquérir Translate pour 3,2 milliards de dollars. (Heartlein est parti l'année dernière et a créé une autre société à Waltham, dans le Massachusetts, appelée Maritime Therapeutics)

Dans le même temps, CureVac a sa propre stratégie d'atténuation immunitaire, notamment en modifiant la séquence génétique de l'ARNm pour minimiser la teneur en uridine de son vaccin. 20 ans de recherche semblent avoir donné des résultats, et les premiers essais des vaccins expérimentaux de l'entreprise contre la rage et le COVID-19 se sont avérés fructueux. Mais en juin, les données d'essais ultérieurs ont montré que le vaccin candidat contre le coronavirus de CureVac est beaucoup moins protecteur que les vaccins de Moderna ou de BioNTech.

Sur la base de ces résultats, certains experts en ARNm pensent maintenant que la pseudouridine est une partie importante de la technologie. Par conséquent, ils pensent que les découvertes de Carrick et Weissman sont l'une des contributions clés permettant d'obtenir une reconnaissance et des récompenses. « Le vrai gagnant est l'ARN modifié », a déclaré Jake Becraft, co-fondateur et PDG de Strand Therapeutics, une société de biologie synthétique basée à Cambridge et dédiée aux thérapies à base d'ARNm.

Tout le monde n'est pas si sûr. InBev, PDG de Suzhou Abogen Biosciences, a déclaré : « De nombreux facteurs peuvent affecter la sécurité et l'efficacité des vaccins à ARNm, et la modification chimique de l'ARNm n'est que l'un d'entre eux. La société est une société chinoise qui possède un vaccin à ARNm contre le COVID-19 et est actuellement au stade avancé des essais cliniques. (Ce produit s'appelle ARCoV et utilise de l'ARNm non modifié)

 

 

 

 

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Percée de graisse

En ce qui concerne la technologie clé, de nombreux experts ont souligné une autre innovation vitale pour les vaccins à ARNm, une innovation qui n'a rien à voir avec l'ARNm. Ce sont les minuscules bulles de graisse appelées nanoparticules lipidiques ou LNP qui protègent l'ARNm et le transportent vers la cellule.

Cette technologie provient des laboratoires de Pieter Cullis, biochimiste à l'Université de la Colombie-Britannique à Vancouver, Canada, et de plusieurs entreprises qu'il a fondées ou dirigées. Depuis la fin des années 1990, ils ont pris l'initiative d'utiliser le LNP pour fournir des brins d'acide nucléique qui inhibent l'activité des gènes. L'un de ces traitements, le patisiran, est désormais approuvé pour une maladie génétique rare.

 

Pieter Cullis

(La route tortueuse et l'histoire compliquée du développement des vaccins à ARNm.)

 

Après que la thérapie par silençage génique a commencé à se montrer prometteuse dans les essais cliniques, en 2012, les deux sociétés de Cullis se sont tournées vers l'exploration des opportunités des systèmes de délivrance de LNP dans les médicaments à base d'ARNm. Par exemple, Vancouver Acuitas Therapeutics, dirigée par le PDG Thomas Madden, s'est associée à l'équipe de Weissman à l'Université de Pennsylvanie et à plusieurs sociétés d'ARNm pour tester différentes préparations d'ARNm-LNP. L'un des vaccins COVID-19 de BioNTech et CureVac peut maintenant être trouvé. Le mélange LNP de Moderna n'est pas très différent.

Les nanoparticules contiennent un mélange de quatre types de molécules de graisse : trois sont utiles pour la structure et la stabilité ; le quatrième est appelé lipide ionisable, qui est la clé du succès du LNP. Cette substance est chargée positivement dans des conditions de laboratoire et présente des avantages similaires aux liposomes développés par Felgner et testés par Malone à la fin des années 1980. Or, les lipides ionisables proposés par Cullis et ses partenaires commerciaux sont convertis en charges neutres dans des conditions physiologiques (comme celles du sang), ce qui limite les effets toxiques sur l'organisme.

En outre, Ian MacLachlan, ancien cadre de plusieurs sociétés associées à Cullis, a déclaré que ce cocktail à quatre matières grasses peut conserver le produit sur les tablettes de la pharmacie plus longtemps et maintenir sa stabilité dans le corps. Il a déclaré: «C'est tout cet ensemble d'outils et de matériaux médicaux qui a conduit à la pharmacologie que nous avons maintenant.»

 

Ian MacLachlan (à gauche) et Thomas Madden (à droite)

(La route tortueuse et l'histoire compliquée du développement des vaccins à ARNm.)

 

Au milieu des années 2000, une nouvelle méthode de mélange et de fabrication de ces nanoparticules avait été mise au point. Il s'agit d'utiliser un dispositif « connecteur en T » pour combiner la graisse (dissoute dans l'alcool) avec l'acide nucléique (dissous dans un tampon acide). Lorsque les deux flux de solution sont combinés, les composants forment spontanément des LNP denses. Il s'avère qu'il s'agit d'une technologie plus fiable que les autres méthodes de fabrication de médicaments à base d'ARNm.

 

Andrew Geall, l'actuel directeur du développement de Replicate Bioscience à San Diego, a déclaré qu'une fois toutes les pièces assemblées, "tout comme un fantasme, nous avons enfin un processus évolutif".

Geall a dirigé la première équipe à combiner les vaccins LNP et ARN au centre américain de Novartis à Cambridge en 2012. Désormais, chaque société d'ARNm utilise des variantes de cette plate-forme de livraison de LNP et de ce système de fabrication, bien que le propriétaire des brevets correspondants fasse toujours l'objet de litiges.

Par exemple, Moderna et une filiale d'Arbutus Biopharma de Cullis-Vancouver se sont battus pour savoir qui détient les droits sur la technologie LNP trouvée dans le vaccin COVID-19 de Moderna.

 

 

 

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La naissance d'une industrie

À la fin des années 2000, plusieurs grandes sociétés pharmaceutiques ont commencé à se lancer dans le domaine de l'ARNm. Par exemple, en 2008, Novartis et Shire ont tous deux créé des départements de recherche sur l'ARNm - le premier (dirigé par Geall) se concentrait sur les vaccins et le second (dirigé par Heartlein) sur les traitements.

En 2012, la Defense Advanced Research Projects Agency a décidé de commencer à financer des chercheurs de l'industrie pour la recherche de vaccins et de médicaments à ARN. Cette décision a favorisé la création de BioNTech, et d'autres start-up ont rapidement rejoint la compétition.

Moderna est l'une des entreprises construites sur ce travail. En 2015, il avait levé plus d'un milliard de dollars et promis d'utiliser l'ARNm pour inciter les cellules du corps à fabriquer ses propres médicaments pour réparer les maladies causées par une carence ou des défauts en protéines. Lorsque le plan a échoué, Moderna, dirigé par le PDG Stéphane Bancel, a choisi de donner la priorité à la production de vaccins.

 

Derrick Rossi (à gauche) et Stéphane Bancel (à droite) de Moderna

(La route tortueuse et l'histoire compliquée du développement des vaccins à ARNm.)

 

Cela a initialement déçu de nombreux investisseurs et passants, car les plateformes de vaccins semblaient moins transformatrices et moins rentables. Au début de 2020, Moderna avait envoyé neuf candidats vaccins à ARNm pour les maladies infectieuses chez l'homme pour des tests, mais aucun d'entre eux n'a réussi à dunk, et un seul est entré dans une phase d'essai plus importante.

Mais lorsque le nouveau coronavirus a éclaté, Moderna s'est rapidement démarqué, produisant un prototype de vaccin quelques jours après la mise en ligne de la séquence du génome viral. La société a ensuite collaboré avec l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID) pour mener des recherches sur la souris et des essais sur l'homme en moins de dix semaines.

BioNTech a également adopté une approche entièrement armée. En mars 2020, la société s'est associée à Pfizer Pharmaceuticals (Pfizer), basée à New York, et les essais cliniques ultérieurs ont été menés à une vitesse record, du premier essai humain à l'approbation d'urgence en moins de 8 mois.

Les deux vaccins homologués utilisent un ARNm modifié formulé en LNP. Les deux contiennent également une séquence codant pour une forme de la protéine de pointe SARS-CoV-2 qui prend une forme plus appropriée pour induire une immunité protectrice. De nombreux experts disent que le réglage des protéines conçu par le vaccinologue du NIAID Barney Graham et le biologiste structurel de l'Université du Texas à Austin Jason McLellan et Andrew Ward de Scripps est également une contribution précieuse, même s'il s'agit d'un coronarien. Les vaccins viraux sont uniques, pas comme plate-forme générale vaccins à ARNm.

Lorsqu'on discute du mérite de la découverte de l'ARNm, la colère de certaines personnes est liée au propriétaire d'un brevet rentable. Mais la plupart des droits fondamentaux de propriété intellectuelle remontent aux revendications faites par Felgner, Malone et leurs collègues de Vical en 1989 (et Liljeström en 1990). Ces documents ne sont valables que 17 ans à compter de la date de publication, ils sont donc désormais publics.

Même le brevet Karikó-Weissman, qui a été licencié et déposé par Cellscript en 2006, expirera dans les cinq prochaines années. Selon les initiés de l'industrie, cela signifie qu'il sera bientôt difficile d'obtenir des brevets sur des revendications larges concernant la livraison d'ARNm dans des nanoparticules lipidiques, bien que la société puisse raisonnablement attribuer des séquences d'ARNm spécifiques (telles qu'une forme de protéine de pointe) ou des séquences propriétaires. préparations ont déposé des demandes de brevet.

Les entreprises travaillent dur. Moderna est un acteur majeur dans le domaine des vaccins à ARNm. La société a effectué des injections expérimentales dans des tests cliniques pour la grippe, le cytomégalovirus et une série d'autres maladies infectieuses. L'année dernière, elle a obtenu deux brevets portant sur l'utilisation intensive d'ARNm pour produire des protéines sécrétées. Mais de nombreuses personnes dans l'industrie ont déclaré à Nature qu'elles pensaient que cela pouvait être difficile.

Eric Marcusson, directeur scientifique de Providence Therapeutics, une société de vaccins à ARNm à Calgary, au Canada, a déclaré : « Nous ne pensons pas qu'il y ait beaucoup de brevets qui peuvent être déposés, bien sûr, ils ne peuvent pas être appliqués.

 

 

 

 

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Les débats du Nobel

Quant à savoir qui devrait remporter le prix Nobel, les noms qui apparaissent le plus souvent dans les conversations sont Karikó et Weissman. Les deux ont remporté plusieurs prix, dont l'un des prix révolutionnaires (3 millions de dollars, le prix le plus rentable en science) et le prestigieux prix Princess of Asturias Technology and Scientific Research Award en Espagne.

Felgner, Şahin, Türeci et Rossi, ainsi que Sarah Gilbert et AstraZeneca, la vaccinologue à l'origine du vaccin COVID-19 développé par l'Université d'Oxford au Royaume-Uni, qui utilise des vecteurs viraux au lieu de l'ARNm, reçoivent également le prix Asturias. .

Le seul honneur récent de Cullis est le prix du fondateur de 5 000 $ US de la Controlled Release Association, une organisation de scientifiques professionnels recherchant des médicaments à libération prolongée)

D'autres pensent que Carrick devrait être largement reconnue, ce qui est sa contribution aux découvertes du laboratoire. « Non seulement est-elle une scientifique extraordinaire, mais elle est également une force dans le domaine », a déclaré Anna Blakney, bioingénieure en ARN à l'Université de la Colombie-Britannique.

Blakney a félicité Karikó pour lui avoir donné l'opportunité de prendre la parole lors d'une conférence importante il y a deux ans, alors qu'elle occupait encore un poste postdoctoral junior (avant que Blakney ne cofonde la société de vaccins Cambridge Vax Equity, la société axée sur la technologie de l'ARN auto-amplifié) . Karikó "travaille activement à améliorer les autres alors qu'elle a été sous-estimée tout au long de sa carrière".

Bien que certaines personnes impliquées dans le développement de l'ARNm, y compris Malone, pensent qu'elles méritent plus de reconnaissance, d'autres sont plus disposées à partager la vedette. En ce qui concerne les systèmes de livraison de lipides, Cullis a déclaré: "Nous parlons de centaines de personnes qui ont travaillé ensemble pour créer ces systèmes LNP afin qu'ils soient vraiment prêts pour les heures de grande écoute."

"Tout le monde a juste ajouté quelque chose progressivement, y compris moi", a déclaré Karikó.

Rétrospectivement, de nombreuses personnes ont déclaré qu'elles étaient heureuses que les vaccins à ARNm transforment les humains et qu'elles aient peut-être apporté une contribution précieuse au processus. "Je suis très excité de voir cela", a déclaré Felgner. « Tout ce que nous pensions allait arriver – cela se produit maintenant. »

 

 

 

 

 

La route sinueuse et l'histoire compliquée du développement des vaccins à ARNm.

(source : internet, référence uniquement)