Les caractéristiques et les progrès de la recherche des vaccins COVID-19 développés par différentes voies techniques

Depuis la pandémie mondiale, bien que des pays ou des régions aient adopté des interventions non pharmaceutiques, il est évalué dans une perspective mondiale que la nouvelle épidémie de pneumonie à coronavirus n'a pas été maîtrisée. Même dans certains pays où l'épidémie a été initialement maîtrisée, l'épidémie est également apparue rebond local. 

Les gens placent leurs espoirs de contrôler l'épidémie sur l'application du nouveau vaccin contre la pneumonie contre le coronavirus. Cette recherche part de 7 voies de développement de vaccins différentes, y compris des vaccins inactivés, des vaccins vivants atténués, des vaccins antivirus, des vaccins à particules de type virus, des vaccins sous-unitaires, des vaccins à ADN et des vaccins à ARN. 

Présenter les avantages et les limites du mécanisme de recherche et de développement de vaccins, la situation vaccinale similaire, la vitesse de production, la maturité technologique, etc., et classer et résumer systématiquement les caractéristiques des vaccins développés par différentes technologies, afin de fournir une référence pour le développement et l'utilisation des vaccins.

Sauf indication contraire, tous les articles publiés dans ce journal ne représentent pas les opinions de l'Association médicale chinoise et du comité de rédaction de ce journal.

Selon les statistiques de l'Université Johns Hopkins, au 23 août 2020, heure de Pékin, la pandémie mondiale du nouveau coronavirus (nouveau virus de la couronne) en 2019 a signalé un total de plus de 23,21 millions de cas et plus de 800000 décès. [1] . Des experts dans les domaines de la médecine et de la biologie du monde entier se sont engagés à trouver, développer et prévenir une nouvelle pneumonie à coronavirus (nouvelle pneumonie coronarienne en abrégé), mais les résultats actuels de la recherche clinique sur l'hydroxychloroquine et le remdesivir ne sont pas optimistes.

 Il existe des documents suggérant que 2 mois après l'apparition de nouveaux patients atteints de pneumonie coronarienne, 87% des patients sortants présentent encore des symptômes et 44% des patients estiment que leur qualité de vie s'est détériorée [2]. Le traitement du nouveau coronavirus repose toujours sur un traitement symptomatique, et il n'existe pas de thérapie antivirale efficace. Par conséquent, tout le monde s'est davantage concentré sur la recherche et le développement de vaccins pour la prévention et le contrôle du nouveau coronavirus. 

Selon les statistiques de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), le monde mène actuellement des travaux de recherche et développement à partir de 8 types différents de plates-formes technologiques, à savoir des vaccins inactivés, des vaccins vectoriels non réplicatifs, des vaccins vectoriels réplicatifs, des vaccins vivants atténués, des vaccins à ADN et Vaccins à ARN, vaccins à sous-unités protéiques et vaccins à particules de type virus (VLP). 

Cette étude combine des vaccins vectoriels réplicatifs et des vaccins vecteurs non réplicatifs dans des vaccins vecteurs viraux, introduisant 7 plates-formes technologiques de développement de vaccins différentes. La nouvelle voie technologique de recherche et de développement de vaccins contre la pneumonie coronarienne couvre presque la grande majorité des types de technologies pour la recherche et le développement de vaccins existants. 

Il peut être divisé en trois catégories dans son ensemble. La première catégorie est une voie technique classique, comprenant les vaccins inactivés et les vaccins vivants atténués par passage continu; la deuxième catégorie comprend les vaccins à sous-unités protéiques et les vaccins VLP qui expriment des antigènes in vitro par la technologie de recombinaison génétique; Les trois types sont des vaccins à vecteur viral (réplicants, non réplicatifs) et des vaccins acides nucléiques (ADN et ARNm) qui utilisent du matériel génétique pour exprimer directement les antigènes in vivo.

 Au 20 août 2020, il y avait un total de 168 vaccins en phase de recherche dans le monde, dont 30 vaccins sont entrés dans les essais cliniques et 138 vaccins candidats sont au stade préclinique (tableau 1) [3]. Cet article présente le mécanisme des vaccins développés par différentes voies techniques, la situation de vaccins similaires, la vitesse de production, la maturité technologique, les avantages et les limites, etc., et trie, résume et compare systématiquement les caractéristiques des vaccins développés par différentes technologies, en espérant être un vaccin Fournir des références pour le développement et l'utilisation de.

1. Technologie des vaccins inactivés

(1) Introduction à la technologie des vaccins inactivés

Le vaccin contre le virus inactivé consiste à cultiver le virus sur la matrice cellulaire, puis à utiliser des éléments physiques (chauffage) ou chimiques (généralement en utilisant une solution de formaldéhyde ou de la β-propiolactone) pour tuer les agents pathogènes intacts et infectieux, leur faisant perdre leur pouvoir pathogène. Maladie et conserver son antigénicité [4]. Les vaccins inactivés peuvent être composés de virus ou de bactéries entiers, ou ils peuvent être composés de fragments [5].

 Les vaccins inactivés actuellement disponibles sur le marché comprennent principalement le vaccin antipoliomyélitique inactivé, le vaccin antigrippal inactivé, le vaccin inactivé contre l'encéphalite japonaise, le vaccin inactivé contre l'hépatite A, le vaccin antirabique, le vaccin contre la fièvre aphteuse EV71, le vaccin contre le choléra, le vaccin Leptospira, le vaccin contre la fièvre hémorragique épidémique, vaccin contre le virus de l'encéphalite forestière [6]. Les liens clés dans le développement de vaccins inactivés par des virus comprennent principalement l'acquisition de souches virales, l'amplification du virus, l'inactivation et d'autres processus de détermination, l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité, etc. [7]. 

Les souches virales les plus couramment utilisées sont les cellules diploïdes humaines (2BS, KMBl7, MEC-5), les cellules rénales de singe africain (Vero), les cellules Hela, etc., qui sont cultivées dans des usines cellulaires ou des bioréacteurs [8]. L'inactivation du virus est essentielle pour la qualité et la sécurité des vaccins. Le formaldéhyde et la β-propiolactone sont les plus largement utilisés dans la production de vaccins humains comme agents inactivants [9,10,11,12,13,14], agents alkylants (y compris diéthylèneimine, acétyléthylèneimine, etc.) et le peroxyde d'hydrogène peut également être utilisé pour inactiver les virus pour préparer des vaccins [15,16,17,18] Pour assurer l'inactivation complète du virus et en même temps assurer son immunogénicité.

(2) Progrès de la recherche et du développement de nouveaux vaccins contre la pneumonie coronarienne développés avec la technologie des vaccins inactivés

Auparavant, une équipe nationale avait développé un vaccin inactivé contre le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV), et achevé un essai clinique de phase I, qui a prouvé la sécurité humaine du vaccin inactivé contre le coronavirus obtenu, et en même temps il peut être 100% Induisent la production d'anticorps neutralisants [19]. 

À l'heure actuelle, il existe 5 types de nouveaux vaccins inactivés contre la pneumonie coronarienne en cours d'essais cliniques dans le monde, dont 3 types de vaccins inactivés sont entrés dans les essais cliniques de phase III. Ils sont respectivement parrainés par Beijing Kexing Biological Products Co., Ltd., Sinopharm Wuhan Institute of Biological Products et Beijing Institute of Biological Products; En outre, le vaccin inactivé mis au point par l'Académie chinoise des sciences médicales et l'Inde Bharat Biotech est également entré dans les essais cliniques de phase I. 

Les résultats de l'analyse intermédiaire du vaccin de l'Institut des produits biologiques de Wuhan ont montré que les principaux événements indésirables étaient la douleur au site d'inoculation, suivie de la fièvre, qui étaient tous des événements indésirables légers et autolimitants avec de bonnes performances en matière de sécurité. En termes d'immunogénicité, dans les deux groupes à faible dose et à forte dose, les vaccinateurs avaient un taux de conversion positif de 100%, tandis que le taux de conversion positif au placebo était de 0, indiquant que le vaccin a un meilleur résultat d'immunogénicité [20]. 

Selon les nouvelles officielles du Comité de gestion des actifs appartenant à l'État du Conseil d'État de Chine, le vaccin inactivé de l'Institut des produits biologiques de Pékin a un taux de conversion positif des anticorps neutralisants de 100% dans le programme 0, 21 jours et le 0 , Groupe programme de 28 jours [21], L'immunogénicité est bonne.

(3) Avantages et limites du développement de vaccins inactivés

La technologie de recherche et de développement de vaccins inactivés est une technologie de recherche et de développement de vaccins relativement traditionnelle et mature. Il présente les avantages d'un processus de production simple, d'une plate-forme technologique de préparation et d'industrialisation mature, d'une bonne stabilité et d'une utilisation sûre. [22]. De plus, les points de contrôle de la qualité et les méthodes d'évaluation des vaccins inactivés sont relativement clairs, et ils ont généralement une meilleure sécurité et une meilleure immunogénicité [23]. Les vaccins inactivés ont un processus de production relativement mature, de sorte que la R&D peut utiliser une technologie et une infrastructure préexistantes, qui peuvent démarrer le processus de R&D plus rapidement que les nouvelles technologies vaccinales.

Bien que les vaccins inactivés aient un haut degré de maturité technologique, le processus de production nécessite la culture de cellules et de virus, l'établissement d'une banque de semences à plusieurs niveaux de souches virales et de lignées cellulaires en tant que substrats, il est donc difficile d'atteindre une expansion rapide de la capacité de production pendant la stade de production [24]; De plus, comme il s'agit d'un vaccin inactivé, son immunogénicité est relativement faible et il nécessite souvent de multiples vaccinations pour produire suffisamment d'anticorps protecteurs, ce qui est insuffisant lorsqu'il est utilisé comme vaccin d'urgence [4]. 

Dans le processus de production de vaccins inactivés, il est nécessaire de maintenir l'intégrité des particules immunogènes pour maintenir l'effet immunitaire du vaccin. Le processus d'inactivation doit être élevé et le niveau de biosécurité requis pendant le processus de production est élevé [24]. En plus des limitations ci-dessus, le processus d'inactivation peut avoir des effets potentiels de renforcement dépendant des anticorps (EAD). Cet effet se manifeste principalement par l'augmentation de la sensibilité au pathogène ou l'aggravation de la maladie lorsque l'organisme est réinfecté par le virus après avoir été vacciné [25]. 

Des études expérimentales antérieures sur des animaux sur le développement de vaccins inactivés contre le SRAS-CoV suggéraient qu'après la vaccination, les souris souffraient de lésions pulmonaires plus graves et d'infiltration d'éosinophiles dans les poumons [26,27], suggérant qu'une maladie accrue peut survenir lorsqu'elles sont réinfectées après l'immunisation [ 28]. Une autre expérience animale sur le virus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) a montré que par rapport au groupe placebo, les éosinophiles et les cytokines apparentées IL-5 et IL-13 sont apparus chez les souris du groupe vaccin inactivé. 

Augmentation significative, suggérant que le vaccin a le risque de provoquer des changements pathologiques dans les poumons [29]. Des expériences animales sur des vaccins inactivés contre les deux virus indiquent le risque d'EAE. Le SRAS-CoV, le MERS-CoV et le nouveau virus appartiennent au genre Coronavirus, de sorte que le développement de vaccins inactivés doit être attentif à l'apparition d'EAD.

2. Vaccin à vecteur viral

(1) Introduction à la technologie du vaccin à virus vecteur

Le vaccin à vecteur viral fait référence à l'utilisation d'un virus spécifique comme vecteur d'information génétique, en utilisant la technologie du génie génétique pour implanter des gènes antigéniques étrangers dans le génome viral et en transfectant des cellules pour obtenir un virus recombinant. Le virus recombinant obtenu peut utiliser l'héritage de l'hôte dans le corps. La substance exprime la protéine antigénique cible et induit le corps à produire des anticorps correspondants, de manière à atteindre l'objectif de l'immunisation [30]. 

Selon que le vecteur viral peut produire des virus de descendance vivants, il peut être divisé en vecteurs viraux défectueux pour la réplication (c'est-à-dire non réplicatifs). Une fois que le vecteur du virus de réplication pénètre dans les cellules du corps, il peut produire un grand nombre de virus de descendance, et le nombre de gènes étrangers augmentera avec la réplication du génome du vecteur, induisant ainsi le corps à produire une réponse immunitaire forte et durable. . 

Mais dans le même temps, la protéine du vecteur viral lui-même sera également exprimée en grandes quantités, ce qui peut avoir un effet toxique sur le corps, de sorte que la sécurité du vecteur viral se répliquant doit être optimisée. Les vaccins à vecteurs viraux non réplicatifs ne peuvent infecter les cellules qu'à la fois et ne produiront pas de virus de descendance. Il est sûr, mais l'expression de gènes étrangers est relativement faible et l'effet immunitaire peut être pire que celui de la réplication de vecteurs viraux [31]. 

Avant l'émergence de la nouvelle épidémie de pneumonie de la couronne, une variété de vecteurs viraux tels que le poxvirus, l'adénovirus, le virus de l'herpès, le virus de la stomatite vésiculaire et la souche de flavivirus 17D ont été utilisés dans le développement et la recherche de vecteurs viraux pour des vaccins non nouveaux contre la pneumonie de la couronne [ 32]. Parmi eux, les adénovirus, poxvirus et virus de la stomatite vésiculaire ont été les plus étudiés [33], cet article présente principalement des informations sur la recherche et le développement de vaccins utilisant l'adénovirus comme vecteur.

L'adénovirus est un virus à ADN double brin non enveloppé qui peut provoquer des infections telles que les voies respiratoires, les yeux, le tractus gastro-intestinal et les voies urinaires. Il a un taux élevé d'anticorps anti-adénovirus positifs chez les adultes dans de nombreuses régions du monde [33]. La recherche et le développement de vaccins vecteurs d'adénovirus repose principalement sur la recherche d'adénovirus non réplicatifs. À l'heure actuelle, le vaccin contre le virus Ebola recombinant développé conjointement par l'Académie chinoise des sciences médicales militaires et Tianjin Kangsino Biological Co., Ltd. basé sur le vaccin vecteur adénovirus a été approuvé en Chine en 2017 [34]. Le vaccin contre le virus Ebola, vecteur adénovirus développé par la société américaine Janssen Pharmaceutical, a également achevé des essais cliniques de phase III [35]. 

Le vaccin contre le virus Ebola à vecteur d'adénovirus de type 3 chimpanzé (ChAd3-EBO-Z) développé par le National Institute of Allergy and Infectious Diseases aux États-Unis et GlaxoSmithKline au Royaume-Uni a également montré une bonne immunité dans l'essai clinique élargi de phase II Originalité et sécurité [ 36]. En outre, le vaccin antigrippal nasal porteur glandulaire inoculé par Altimmune des États-Unis et le vaccin antigrippal oral à base de porteur glandulaire (VXA-A1.1) mis au point par Vaxart des États-Unis ont montré une bonne immunogénicité et une bonne sécurité dans les essais cliniques [37 , 38]。

(2) Avantages et limites du vaccin vecteur adénovirus

Le vaccin développé par l'adénovirus en tant que vecteur de délivrance de gène a ses avantages uniques. Premièrement, la gamme d'hôtes des adénovirus est large et la plupart des types d'adénovirus ont une faible pathogénicité pour l'homme et il n'y a aucun risque d'intégration dans l'hôte. Risque d'insertion de mutagenèse [39]. De plus, l'adénovirus peut infecter simultanément les cellules proliférantes et non proliférantes [40] Et la technologie de construction du vecteur recombinant d'adénovirus est relativement mature et une culture à grande échelle dans des cellules en suspension peut être réalisée, le coût de production est relativement faible et la production la capacité a été améliorée par rapport à la technologie traditionnelle de recherche et de développement de vaccins [41,42]; Sous différentes formulations, les conditions de stockage des vaccins vecteurs d'adénovirus sont pratiques et flexibles, et peuvent être stockées dans un tampon liquide à 4 ℃, ou sous forme de poudre lyophilisée pendant plus d'un an [43]; De plus, l'adénovirus lui-même peut être utilisé comme antigène, ou comme porteur de gènes recombinants, et des études ont montré que l'adénovirus a également la fonction d'un adjuvant immunitaire, qui peut stimuler la réponse immunitaire naturelle de l'organisme [44], donc il fait le développement de vaccins plus facile et contribue à réduire les coûts de production; la vaccination des vecteurs adénoviraux est relativement simple et flexible, et il existe de multiples voies de vaccination. Les vaccins à vecteur viral peuvent être utilisés pour l'immunité muqueuse à travers les voies intestinales ou respiratoires, comme la vaccination orale et nasale Wait [45,46,47,48]. Il peut infecter différents types de cellules et de tissus, des cellules différenciées et indifférenciées et même des cellules présentatrices d'antigènes [49]. L'adénovirus en tant que vecteur a une bonne sécurité et une certaine efficacité dans les essais cliniques de thérapie génique associée [50]. En outre, la plate-forme du processus de production de vaccins à base de virus est très polyvalente et le développement de vaccins contre plusieurs agents pathogènes différents peut être effectué sur la même plate-forme.

Malgré les avantages ci-dessus, il existe des difficultés et des défis uniques dans le développement de vaccins contre l'adénovirus. Parmi eux, le plus gros problème rencontré dans le processus de construction du vaccin est l'existence de la propre immunité du corps humain contre l'adénovirus. L'immunité du corps humain aux adénovirus peut affecter la force de la réponse immunitaire induite par le vaccin et ainsi affecter l'effet protecteur [51]. Les patients gravement malades infectés par le nouveau coronavirus sont pour la plupart des personnes âgées ou des personnes atteintes de maladies sous-jacentes. Ces personnes ont une immunité plus faible que les personnes en bonne santé. Il est actuellement impossible de déterminer si le vaccin peut protéger ces personnes. [52]。

(3) Progrès dans la recherche et le développement de nouveaux vaccins contre la pneumonie coronarienne utilisant l'adénovirus comme vecteur

À l'heure actuelle, il existe 5 types de nouveaux vaccins contre la pneumonie coronarienne qui ont fait l'objet d'essais cliniques avec l'adénovirus comme vecteur, tous étant des vaccins vecteurs d'adénovirus non réplicatifs. Parmi eux, le vaccin développé conjointement par l'Université d'Oxford et AstraZeneca est entré dans les essais cliniques de phase III; le vaccin développé conjointement par l'Académie chinoise des sciences médicales militaires et Cansino Bioproducts a terminé les essais cliniques de phase II, et les essais cliniques de phase III n'ont pas encore été réalisés; Le vaccin développé par Janssen a lancé des essais cliniques de phase I / II; le vaccin développé par l'Institut Gamaleya en Russie a lancé des essais cliniques de phase I; le vaccin développé par les trois sociétés italienne ReiThera, Allemagne LEUKOCARE et Belgique Univercells a également lancé des essais cliniques de phase I. test. En plus, le vaccin vecteur contre le virus de la rougeole de type réplication conduit par l'Institut Pasteur en France a également démarré des essais cliniques de phase I. Selon les résultats d'une étude de phase I / II publiée par l'Université d'Oxford, l'innocuité des vaccins vecteurs d'adénovirus est bonne. D'après les résultats de l'immunogénicité, le vaccin peut induire à la fois des réponses immunitaires humorales et cellulaires [54]. Les résultats des essais cliniques de phase I et de phase II du vaccin mis au point par Cansino Company ont montré que les taux de conversion positifs des anticorps sériques étaient de 96% et 97% dans les deux groupes de doses 28 jours après une dose de vaccin. L'incidence des événements indésirables dans les deux groupes 72% et 74% respectivement [55,56]。Selon les résultats d'une étude de phase I / II publiée par l'Université d'Oxford, l'innocuité des vaccins vecteurs d'adénovirus est bonne. D'après les résultats de l'immunogénicité, le vaccin peut induire à la fois des réponses immunitaires humorales et cellulaires [54]. Les résultats des essais cliniques de phase I et de phase II du vaccin mis au point par Cansino Company ont montré que les taux de conversion positifs des anticorps sériques étaient de 96% et 97% dans les deux groupes de doses 28 jours après une dose de vaccin. L'incidence des événements indésirables dans les deux groupes 72% et 74% respectivement [55,56]。Selon les résultats d'une étude de phase I / II publiée par l'Université d'Oxford, l'innocuité des vaccins vecteurs d'adénovirus est bonne. D'après les résultats de l'immunogénicité, le vaccin peut induire à la fois des réponses immunitaires humorales et cellulaires [54]. Les résultats des essais cliniques de phase I et de phase II du vaccin mis au point par Cansino Company ont montré que les taux de conversion positifs des anticorps sériques étaient de 96% et 97% dans les deux groupes de doses 28 jours après une dose de vaccin. L'incidence des événements indésirables dans les deux groupes 72% et 74% respectivement [55,56]。Les résultats des essais cliniques de phase I et de phase II du vaccin mis au point par Cansino Company ont montré que les taux de conversion positifs des anticorps sériques étaient de 96% et 97% dans les deux groupes de doses 28 jours après une dose de vaccin. L'incidence des événements indésirables dans les deux groupes 72% et 74% respectivement [55,56]。Les résultats des essais cliniques de phase I et de phase II du vaccin mis au point par Cansino Company ont montré que les taux de conversion positifs des anticorps sériques étaient de 96% et 97% dans les deux groupes de doses 28 jours après une dose de vaccin. L'incidence des événements indésirables dans les deux groupes 72% et 74% respectivement [55,56]。

3. Vaccin sous-unitaire protéique

(1) Introduction à la technologie des vaccins à sous-unités protéiques

Le processus de recherche et de développement du vaccin à sous-unité protéique est le suivant: sur la base de la séquence du gène viral publié, le gène de l'antigène cible du virus est construit sur un vecteur d'expression par recombinaison, puis transformé en cellules de bactéries, de levures, de mammifères ou d'insectes pour induire l'expression de l'antigène La protéine est finalement purifiée et transformée en vaccin [53]. La technologie de recherche et de développement de vaccins est relativement mature et les vaccins actuellement commercialisés comprennent le vaccin contre l'hépatite B et le vaccin sous-unitaire contre la grippe.

(2) Avantages et limites de la recherche et du développement de vaccins sous-unitaires protéiques

Par rapport aux voies d'inactivation et d'atténuation traditionnelles, les principaux avantages de la voie technique du vaccin à sous-unités protéiques se reflètent principalement dans: (1) Le processus de production est hautement sûr et la production et le développement du vaccin ne nécessitent pas d'expériences de biosécurité de haut niveau. . salle [57]. (2) Par rapport à la plate-forme traditionnelle de recherche et de développement de vaccins, la capacité de production de vaccins est plus élevée et cette technologie convient à la production à grande échelle. Une fois le processus de production du vaccin déterminé, il est facile de le produire à grande échelle [24]. (3) La sécurité du vaccin est bonne. Étant donné que le vaccin ne contient qu'une certaine protéine antigénique spécifique de l'agent pathogène, et non l'ensemble de l'agent pathogène, il n'y a pas de risque d'infection et le vaccin est relativement bien toléré [58]. (4) La stabilité du vaccin est relativement bonne. Les principaux défis des vaccins à sous-unités protéiques sont que, comme les vaccins utilisent différents systèmes d'expression pour exprimer une partie des protéines du pathogène en tant qu'antigènes, la protéine antigénique exprimée finale peut être différente de la conformation naturelle de la protéine virale [59], cela peut affecter l'immunogénicité du vaccin dans une certaine mesure. De plus, comme seule une partie de la protéine du pathogène est utilisée comme antigène, l'immunogénicité est faible et des adjuvants sont généralement nécessaires pour la renforcer, et l'effet de mémoire immunitaire peut être faible [60]。la protéine antigénique exprimée finale peut être différente de la conformation naturelle de la protéine virale [59], ceci peut affecter l'immunogénicité du vaccin dans une certaine mesure. De plus, comme seule une partie de la protéine du pathogène est utilisée comme antigène, l'immunogénicité est faible et des adjuvants sont généralement nécessaires pour la renforcer, et l'effet de mémoire immunitaire peut être faible [60]。la protéine antigénique exprimée finale peut être différente de la conformation naturelle de la protéine virale [59], ceci peut affecter l'immunogénicité du vaccin dans une certaine mesure. De plus, comme seule une partie de la protéine du pathogène est utilisée comme antigène, l'immunogénicité est faible et des adjuvants sont généralement nécessaires pour la renforcer, et l'effet de mémoire immunitaire peut être faible [60]。

(3) Progrès de la recherche et du développement de nouveaux vaccins contre la pneumonie coronarienne mis au point avec la technologie des vaccins à sous-unités protéiques

Il y a actuellement 7 nouveaux vaccins sous-unitaires de protéine de coronavirus en cours d'essais cliniques, dont le vaccin de protéine recombinante additionné d'adjuvant développé conjointement par l'Institut de microbiologie de l'Académie chinoise des sciences et Anhui Zhifeilongkema Biopharmaceutical Company est entré dans les essais cliniques de phase II; les 6 autres Deux vaccins ont démarré des essais cliniques de phase I. Ils sont organisés conjointement par Novavax aux États-Unis, Kentucky Bioprocessing aux États-Unis, Clover en Chine, GlaxoSmithKline au Royaume-Uni et Dynavax aux États-Unis, Vaxine Pty Ltd en Australie, Medytox en Corée du Sud, Queensland University en Australie et Seqirus en Corée du Sud. La société est développée conjointement par China Kea Biotechnology Company, l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses des États-Unis, et Dynavax des États-Unis. Aucun résultat d'essai clinique pertinent n'a encore été publié.

Quatre, vaccin à ADN

(1) Introduction à la technologie des vaccins à ADN

Le vaccin ADN est un vaccin de troisième génération développé sur la base du vaccin vivant atténué de première génération, du vaccin inactivé et du vaccin sous-unitaire de deuxième génération. C'est une sorte de vaccin à base d'acide nucléique [61]. Le mécanisme du vaccin à ADN consiste à recombiner le gène codant pour la protéine antigénique exogène dans le plasmide de l'élément d'expression eucaryote, puis à introduire le plasmide dans le corps hôte, à utiliser le matériel génétique dans la cellule hôte pour exprimer la protéine antigénique et à induire le corps à travers la protéine antigénique. Produire la réponse immunitaire correspondante, de manière à atteindre l'objectif de prévention et de traitement des maladies [62]. Les vaccins à ADN ont été utilisés pour le développement de divers agents pathogènes humains, tels que le VIH, le virus de la grippe, le paludisme, le virus de l'hépatite B, le virus respiratoire syncytial et le virus de l'herpès simplex, et sont entrés dans la phase d'essai clinique [63]. À l'heure actuelle, aucun vaccin à ADN n'a été approuvé pour la commercialisation, mais les vaccins à ADN sont utilisés dans le domaine des vaccins pour animaux depuis de nombreuses années et une variété de vaccins à ADN pour animaux ont été approuvés.

(2) Avantages et limites de la technologie de recherche et de développement de vaccins à ADN

Par rapport à la technologie traditionnelle de recherche et de développement de vaccins, les vaccins à ADN présentent des avantages très évidents. Tout d'abord, les vaccins à ADN ne présentent aucun risque d'infection; en outre, les vaccins à ADN, comme les vaccins vivants atténués et les vaccins vivants porteurs, provoquent des réponses lymphocytaires T cytolytiques [64], mais il n'y a pas de risque d'infection, et il n'y a pas de changements de virulence liés au virus dispersé, à la contamination virale et à la sensibilité de l'individu sources d'infection. Pour les agents pathogènes difficiles à cultiver ou dangereux avec des vaccins conventionnels, la construction de vaccins à ADN est relativement simple. [65], Et peut produire une réponse immunitaire durable. Les vaccins à ADN peuvent exister dans le corps pendant une longue période et continuer à exprimer des protéines antigéniques de bas niveau, et peuvent induire un effet immunitaire continu sans injections d'immunisation ultérieures. Par conséquent, une très petite quantité d'antigène peut stimuler le corps à produire une réponse immunitaire forte et durable [66]. Les données de recherche montrent qu'après l'injection du vaccin à ADN à des souris par voie intramusculaire, l'ADN du vaccin peut être détecté en continu pendant 2 ans [67], ce qui suggère que les vaccins à ADN peuvent induire des effets immunitaires durables. De plus, les vaccins à ADN ont des méthodes de production relativement simples, une efficacité de production élevée et des coûts de production faibles. Les vaccins à ADN sont principalement produits en construisant des plasmides d'expression très efficaces, puis en utilisant des clones bactériens pour la production de masse. Par rapport aux vaccins ordinaires, les vaccins à ADN n'ont pas de processus fastidieux et chronophages tels que l'extraction et la purification d'antigènes. Les vaccins à ADN sont utilisés en petite quantité, ce qui est plus rentable que les autres vaccins. Cela évite également les avantages d'une efficacité réduite et d'un coût élevé après une utilisation répétée à long terme d'agents biologiques [68]. De plus, par rapport aux vaccins traditionnels, les vaccins à ADN sont relativement stables à température ambiante et ne nécessitent pas d'équipement de réfrigération, ils sont donc plus faciles à stocker et à transporter.

En plus des avantages ci-dessus, les vaccins à ADN ont encore leurs difficultés et défis à résoudre. (1) La sélection des gènes cibles, des vecteurs et des promoteurs pour les vaccins à ADN doit être prudente. La construction et la sélection du gène cible, l'ADN du vaccin, est la clé pour déterminer l'effet de l'immunité à l'ADN [69]. (2) Risques potentiels pour la sécurité. Les vaccins à ADN doivent intégrer une partie ou la totalité de la séquence plasmidique dans le génome de l'hôte, ce qui peut entraîner l'inactivation des gènes suppresseurs de tumeur ou l'activation des oncogènes, ou une instabilité chromosomique (ruptures et mutations), de sorte que les plasmides La persistance et la stabilité de l'ADN doivent être efficacement évalué avant l'utilisation clinique [70]. De plus, les vaccins à ADN peuvent stimuler le corps à produire des anticorps anti-ADN associés à des maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux disséminé. Les données précliniques indiquent que les vaccins à ADN peuvent augmenter la production d'auto-anticorps contre l'ADN. Chez les souris normales, l'ADN plasmidique bactérien induit la production d'autoanticorps anti-ADN double brin, tandis que chez les souris lupiques, les vaccins ADN accélèrent le développement de l'auto-immunité [71]. (3) La barrière du système d'administration du vaccin à ADN peut affecter l'effet du vaccin et une voie de vaccination appropriée doit être choisie. Les vaccins à ADN plasmidique doivent traverser plusieurs barrières pour pénétrer dans le noyau. Le plasmide du vaccin doit traverser la membrane cellulaire phospholipidique par endocytose ou pinocytose pour éviter la dégradation des endosomes, des lysosomes et des nucléases cytoplasmiques et le transport transnucléaire [72]. Par conséquent, sans un système de délivrance efficace, il est difficile de délivrer des plasmides d'ADN dans les cellules hôtes. La méthode d'immunisation par injection, comprenant l'injection directe d'ADN nu et l'injection après encapsulation de liposomes, est la méthode d'immunisation par vaccin à ADN la plus couramment utilisée par injection intramusculaire directe de la protéine exprimant le gène codant pour induire la réponse immunitaire de l'hôte [73]. L'effet protecteur de l'injection intramusculaire est meilleur que celui de la vaccination intranasale, intrapéritonéale, intraveineuse et intracutanée. Une autre étude a montré que l'effet de différentes méthodes de vaccination sur l'immunisation par ADN a été comparé, et il a été constaté que l'effet de la vaccination par pistolet à gène est 600 ~ 6 000 fois meilleur que l'injection directe de vaccin à ADN [66]。est la méthode d'immunisation par vaccin à ADN la plus couramment utilisée par injection intramusculaire directe de la protéine exprimant le gène codant pour induire la réponse immunitaire de l'hôte [73]. L'effet protecteur de l'injection intramusculaire est meilleur que celui de la vaccination intranasale, intrapéritonéale, intraveineuse et intracutanée. Une autre étude a montré que l'effet de différentes méthodes de vaccination sur l'immunisation par ADN a été comparé, et il a été constaté que l'effet de la vaccination par pistolet à gène est 600 ~ 6 000 fois meilleur que l'injection directe de vaccin à ADN [66]。est la méthode d'immunisation par vaccin à ADN la plus couramment utilisée par injection intramusculaire directe de la protéine exprimant le gène codant pour induire la réponse immunitaire de l'hôte [73]. L'effet protecteur de l'injection intramusculaire est meilleur que celui de la vaccination intranasale, intrapéritonéale, intraveineuse et intracutanée. Une autre étude a montré que l'effet de différentes méthodes de vaccination sur l'immunisation par ADN a été comparé, et il a été constaté que l'effet de la vaccination par pistolet à gène est 600 ~ 6 000 fois meilleur que l'injection directe de vaccin à ADN [66]。

(3) Progrès des nouveaux vaccins contre la pneumonie coronarienne développés avec la technologie des vaccins à ADN

À l'heure actuelle, un total de 4 nouveaux vaccins contre les coronavirus développés sur la base de la plate-forme technologique ADN sont entrés dans la phase d'essais cliniques. Les 4 vaccins ADN sont tous en phase 1/2 de recherche. Ils ont été menés conjointement par Inovio et les institutions internationales de vaccination, l'Université d'Osaka, Japon, et AnGes, Japon. , La société japonaise Takara Bio, trois sociétés conjointement, la société indienne Cadila Healthcare Limited, la société sud-coréenne du consortium Genexine pour la recherche et le développement. À l'heure actuelle, la société Inovio a annoncé les résultats des expériences sur les animaux. Lorsque les animaux sont mis au défi plusieurs mois après la vaccination, ils peuvent rapidement produire des réponses de lymphocytes T et de lymphocytes B à la nouvelle protéine de pointe de coronavirus [74]。

Cinq, vaccin à ARNm

(1) Introduction à la technologie des vaccins à ARNm

Le vaccin à ARNm est une sorte de vaccin à base d'acide nucléique. Son mécanisme consiste à inoculer l'hôte avec de l'ARNm codant pour la protéine antigénique, puis à utiliser le matériel génétique de l'hôte pour exprimer et synthétiser la protéine antigénique dans les cellules du corps, et induire et activer le système immunitaire du corps par le biais de la protéine antigénique. Produire une réponse immunitaire, atteignant ainsi l'objectif de prévention et de traitement des maladies [75]. Selon que les vaccins ARNm peuvent s'auto-amplifier et se répliquer, les vaccins ARNm peuvent être divisés en vaccins ARNm auto-amplifiants et vaccins ARNm non réplicatifs [76]. L'ARNm auto-amplifié induit une expression d'antigène de haut niveau par auto-amplification de l'ARN dans les cellules hôtes [77]. Ces dernières années, diverses plateformes technologiques de vaccins à ARNm ont été développées, et leur immunogénicité a été vérifiée dans des études cliniques [78]. À l'heure actuelle, tous les produits vaccinaux à ARNm sont encore au stade de la recherche préclinique ou de la recherche clinique, et aucun vaccin à ARNm n'est utilisé sur le marché [79]. Mais plusieurs des plus grandes sociétés mondiales de développement de vaccins à ARNm, en plus de couronner un nouveau vaccin contre le virus, plusieurs autres produits sont entrés dans des études cliniques, décrites en détail dans le tableau 3.

Le processus de développement du vaccin à ARNm comprend principalement plusieurs étapes clés: la sélection de l'antigène cible, l'acquisition de la séquence du gène, la construction du plasmide du gène cible, la transcription in vitro de l'ARN et la modification et l'optimisation du vaccin à l'ARNm. Étant donné que différentes protéines sont codées par différentes séquences d'ARN, trouver le meilleur antigène protéique est la clé pour déterminer la direction de développement des vaccins à ARNm [80]. La séquence d'ARNm est généralement obtenue par transcription in vitro, mais comme l'ARNm lui-même est très facilement dégradable, afin d'assurer sa stabilité, il est généralement nécessaire de modifier les nucléotides et d'optimiser les codons de l'ARNm après l'obtention de l'ARNm en vitro. Il est très important d'améliorer l'efficacité de la traduction des vaccins à ARNm et d'assurer leur stabilité [81]。

(2) Avantages et limites de la technologie de recherche et de développement de vaccins à ARNm

En tant que vaccin de troisième génération, l'ARNm a ses avantages uniques par rapport aux vaccins traditionnels (tableau 2). Tout d'abord, l'acquisition de vaccins à ARNm est réalisée par le processus de transcription enzymatique in vitro. Ce processus ne dépend pas de l'expansion cellulaire, il est donc facile de réaliser la surveillance et le contrôle de la qualité de tous les processus de production [82], et ce processus économise les processus de culture cellulaire, d'extraction d'antigène et de purification, raccourcit considérablement le temps de production, peut facilement atteindre production de masse et améliore la capacité de production de vaccins [75]. Selon le rapport de l'actuelle unité de recherche et développement, la capacité de production d'ARNm peut facilement atteindre une capacité de production annuelle de centaines de millions voire de milliards de doses, ce qui est essentiel pour une réponse rapide aux maladies infectieuses émergentes à l'échelle mondiale. Le cycle de développement et de production de l'ARNm est court et la synthèse initiale est relativement rapide. Une fois que les données cliniques vérifient leur efficacité et leur innocuité, elles peuvent favoriser la production de vaccins en aval dans un court laps de temps [83]. Et il existe des données cliniques montrant que le vaccin à ARNm peut induire le corps à produire une immunité humorale et une immunité cellulaire en même temps [84], grâce à une variété de mécanismes pour protéger le corps. En raison de ses propres caractéristiques, l'ARNm peut être rapidement dégradé dans le cytoplasme des cellules transfectées après l'immunisation, ce qui peut réduire le risque de sa sécurité. Et il n'y a aucun risque d'intégration du vaccin à ADN dans la chromatine de l'hôte [85]。et la synthèse initiale est relativement rapide. Une fois que les données cliniques vérifient leur efficacité et leur innocuité, elles peuvent favoriser la production de vaccins en aval dans un court laps de temps [83]. Et il existe des données cliniques montrant que le vaccin à ARNm peut induire le corps à produire une immunité humorale et une immunité cellulaire en même temps [84], grâce à une variété de mécanismes pour protéger le corps. En raison de ses propres caractéristiques, l'ARNm peut être rapidement dégradé dans le cytoplasme des cellules transfectées après l'immunisation, ce qui peut réduire le risque de sa sécurité. Et il n'y a aucun risque d'intégration du vaccin à ADN dans la chromatine de l'hôte [85]。et la synthèse initiale est relativement rapide. Une fois que les données cliniques vérifient leur efficacité et leur innocuité, elles peuvent favoriser la production de vaccins en aval dans un court laps de temps [83]. Et il existe des données cliniques montrant que le vaccin à ARNm peut induire le corps à produire une immunité humorale et une immunité cellulaire en même temps [84], grâce à une variété de mécanismes pour protéger le corps. En raison de ses propres caractéristiques, l'ARNm peut être rapidement dégradé dans le cytoplasme des cellules transfectées après l'immunisation, ce qui peut réduire le risque de sa sécurité. Et il n'y a aucun risque d'intégration du vaccin à ADN dans la chromatine de l'hôte [85]。Et il existe des données cliniques montrant que le vaccin à ARNm peut induire le corps à produire une immunité humorale et une immunité cellulaire en même temps [84], grâce à une variété de mécanismes pour protéger le corps. En raison de ses propres caractéristiques, l'ARNm peut être rapidement dégradé dans le cytoplasme des cellules transfectées après l'immunisation, ce qui peut réduire le risque de sa sécurité. Et il n'y a aucun risque d'intégration du vaccin à ADN dans la chromatine de l'hôte [85]。Et il existe des données cliniques montrant que le vaccin à ARNm peut induire le corps à produire une immunité humorale et une immunité cellulaire en même temps [84], grâce à une variété de mécanismes pour protéger le corps. En raison de ses propres caractéristiques, l'ARNm peut être rapidement dégradé dans le cytoplasme des cellules transfectées après l'immunisation, ce qui peut réduire le risque de sa sécurité. Et il n'y a aucun risque d'intégration du vaccin à ADN dans la chromatine de l'hôte [85]。

Il existe également des défis à surmonter lors du développement de vaccins à ARNm (tableau 2). Le premier est la stabilité de l'ARN. L'instabilité de l'ARN lui-même affectera gravement l'efficacité des vaccins [86]. L'amélioration de la stabilité de l'ARN est un projet systématique. Il peut commencer par améliorer la stabilité de l'ARNm lui-même, comme l'optimisation du système de synthèse, l'optimisation des codons et la modification des nucléosides, et il peut également atteindre l'objectif en améliorant simultanément l'efficacité du système de délivrance [87]. L'ARNm nu sera dégradé lorsqu'il pénètre directement dans le corps; à l'heure actuelle, il est plus courant d'utiliser des supports pour aider à la délivrance de l'ARNm. Les supports couramment utilisés comprennent les cellules dendritiques, la protamine, les liposomes et les supports polymères, etc. [88]. Les porteurs de nanoparticules lipidiques sont actuellement l'un des vecteurs les plus couramment utilisés pour les vaccins à ARNm [89]. En outre, les risques potentiels de sécurité de l'ARNm en tant que nouvelle génération de vaccins doivent également être pleinement évalués. Le risque de toxicité des vaccins à ARN provient principalement de la toxicité produite par les analogues d'acide nucléique dans les matières premières synthétiques et de la toxicité produite par les matériaux d'emballage utilisés dans l'ARNm [90]. De plus, les vaccins à ARNm ont le risque de provoquer l'apoptose des cellules hôtes environnantes, et un grand nombre d'apoptose entraînera une certaine intensité de réponse inflammatoire [91]. L'ARNm produit par transcription artificielle in vitro ne peut souvent pas être cohérent avec l'ARNm transcrit naturellement à partir d'ADN humain en termes de séquence primaire et de structure secondaire, il existe donc des différences dans le processus de traduction des protéines et d'activation de la réponse immunitaire. La synthèse chimique de l'ARN et la production à grande échelle sont plus difficiles [92]. En termes de contrôle qualité, la détection de l'ADN matrice résiduel et de l'ARNm incomplètement synthétisé est également un problème majeur de contrôle qualité auquel sont confrontés actuellement la recherche et le développement de vaccins à ARNm [85]。

(3) Progrès de la recherche sur le nouveau vaccin contre la pneumonie coronarienne développé par la technologie de l'ARNm

Sur la base de la recherche et du développement de la technologie de l'ARNm, six nouveaux vaccins candidats contre le coronavirus entrent actuellement au stade des essais cliniques. Parmi eux, le progrès le plus rapide est le candidat vaccin ARNm-1273 développé conjointement par Moderna des États-Unis / Institut national des allergies et des maladies infectieuses, qui a lancé des essais cliniques de phase III et est développé conjointement par Pfizer, BioNTech et Fosun Pharmaceutical en Chine. Le candidat vaccin BNT-162 a également démarré des essais cliniques de phase III. Le vaccin à ARNm développé conjointement par Arcturus de Singapour et la Duke National University de Singapour a commencé les essais cliniques de phase I / II. Les trois autres vaccins ARNm développés conjointement par l'Imperial College de Londres au Royaume-Uni, Curevac en Allemagne, l'Académie chinoise des sciences médicales militaires et Watson Biotechnology sont tous en phase de recherche clinique. Le candidat vaccin ARNm-1273 a eu des événements indésirables chez plus de la moitié des sujets, mais ils étaient tous légers ou modérés, et 3 sujets ont eu des événements indésirables graves; en termes d'immunogénicité, 2 doses de vaccination Par la suite, des anticorps neutralisants ont été détectés chez tous les sujets, et l'intensité des anticorps neutralisants était similaire à celle des patients convalescents [93]. Les résultats de Phase I / II du vaccin BNT-162 développé conjointement par Pfizer / German BioNTech ont montré qu'après deux doses du vaccin candidat BNT-162b1, les titres d'anticorps neutralisants augmentaient par rapport aux titres sériques des patients convalescents avec de nouvelles couronnes. 1,9-4,6 fois plus élevé, et les événements indésirables sont pour la plupart légers et modérés,

Six, vaccin VLP

(1) Introduction à la technologie du vaccin VLP

Les particules de type virus sont des particules creuses hautement structurées qui sont auto-assemblées par une ou plusieurs protéines de capside du virus dans un système hétérologue et ont la même structure ou une structure similaire à celle des particules virales naturelles, mais ne contiennent pas de matériel génétique viral, avec un diamètre d'environ env. C'est 20 ~ 200 nm. Des études ont suggéré que la formation de particules de type virus pourrait être liée à la surexpression de certaines protéines structurelles du virus [95]. Selon la source de VLP, il peut être divisé en VLP naturel et VLP recombinante. La VLP naturelle est principalement synthétisée par auto-assemblage d'une mutation virale et d'un corps modifié. En 1978, des scientifiques ont découvert pour la première fois que la principale protéine de la capsule du virus du polyome peut s'assembler en VLP par elle-même sans acide nucléique viral [96]. La réorganisation du VLP est complètement conçue artificiellement [97], les composants des épitopes synthétiques de VLP peuvent être modifiés de diverses manières pendant la préparation pour répondre à différentes exigences de préparation. Par conséquent, la VLP synthétisée artificiellement en tant que plate-forme porteuse est progressivement devenue un point chaud de recherche des vaccins VLP. Selon différentes structures, le VLP peut être divisé en deux types: enveloppé et non enveloppé. Les VLP non enveloppées sont assemblées par auto-assemblage d'un ou plusieurs composants du pathogène ou fusionnées avec un ou plusieurs antigènes cibles à la surface des VLP, et ne contiennent généralement pas de composants hôtes [98]. Le rôle de la VLP et du système immunitaire est principalement lié aux deux facteurs de taille VLP et de géométrie de surface [99]. En raison de sa structure virale, après l'entrée de VLP dans le corps, il peut non seulement interagir avec le système de réponse immunitaire inné humain, mais aussi provoquer efficacement des réponses immunitaires humorales spécifiques et des réponses immunitaires cellulaires spécifiques. En tant qu'antigène exogène, la VLP peut être efficacement présentée par MCH Ⅰ et Ⅱ [100]. La technologie de recherche et de développement de vaccins VLP a été largement étudiée et appliquée. Les vaccins VLP actuellement sur le marché ou en cours de développement comprennent le vaccin contre le virus du papillome humain, le vaccin contre l'hépatite B, le vaccin contre l'hépatite E, le vaccin contre le norovirus, etc. [101]。

(2) Avantages et limites de la technologie de recherche et de développement de vaccins VLP

Le vaccin VLP n'a pas la capacité d'infecter et de se répliquer de manière autonome parce que sa structure ne contient pas le matériel génétique du pathogène, mais parce qu'il a une structure tridimensionnelle similaire à celle des particules virales naturelles, il présente un épitope conformationnel plus similaire à celle des particules virales naturelles. Il peut être présenté aux cellules immunitaires de la même manière qu'une infection virale, ce qui induit efficacement le système immunitaire à produire une réponse de protection immunitaire. C'est un antigène plus sûr et efficace, et il a également une fonction adjuvante [102, 103]. La préparation de particules de type virus du vaccin VLP comprend principalement le clonage et l'expression de gènes structuraux du virus, la sélection du système d'expression de l'hôte, la purification et l'identification. Les systèmes d'expression couramment utilisés comprennent: Escherichia coli, levure, cellules d'insectes, etc., à travers lequel la protéine structurelle du virus peut être exprimée. Ensuite, la protéine exprimée est purifiée et assemblée artificiellement pour former une VLP. En raison du processus de production compliqué du vaccin, la vitesse de production du vaccin est relativement lente.

À l'heure actuelle, seul le produit de Medicago, une société canadienne, est entré dans les essais cliniques de phase I du nouveau vaccin contre le coronavirus développé sur la base de la technologie VLP.

Sept, vaccin vivant atténué

(1) Introduction à la technologie des vaccins vivants atténués

Les vaccins vivants atténués font référence à des agents pathogènes subissant divers traitements pour les faire muter et pour obtenir des variants d'agents pathogènes avec des effets affaiblis ou même non toxiques par repiquage, mais les variants conservent toujours leur immunogénicité et les souches virales vivantes sont inoculées dans le corps comme un vaccin et ne provoquera pas l'apparition de maladies, mais l'agent pathogène peut induire une réponse immunitaire dans le corps pour obtenir l'effet de la protection immunitaire [104]. L'histoire des vaccins humains a commencé avec les vaccins vivants atténués. En 1796, le docteur britannique Jenner a utilisé pour la première fois le virus de la vaccine vivant pour prévenir la variole humaine, dévoilant ainsi le début du développement d'un vaccin. Plus tard, le médecin français Pasteur a fabriqué un vaccin antirabique atténué par des méthodes physiques et chimiques en 1885, et Calmette et Guerin ont fabriqué le premier vaccin bactérien vivant atténué en 1921, le BCG, pour prévenir la tuberculose. Par la suite, une variété de vaccins vivants atténués ont été mis au point avec succès. Les vaccins vivants atténués actuellement sur le marché comprennent des vaccins vivants atténués monovalents contre la rougeole, les oreillons, la rubéole et la varicelle, ainsi que quatre vaccins vivants atténués combinés et des vaccins atténués contre le rotavirus. Vaccin antipoliomyélitique vivant atténué, vaccin antipoliomyélitique vivant atténué, vaccin antigrippal vivant atténué, vaccin vivant atténué contre l'encéphalite japonaise, vaccin vivant atténué contre l'hépatite A, vaccin vivant atténué contre la dengue, vaccin vivant atténué contre la fièvre jaune En outre, il existe encore une variété de vaccins vivants atténués sous développement, comme le vaccin oral vivant atténué contre le choléra, le vaccin vivant atténué contre le virus respiratoire syncytial, etc.

(2) Avantages et limites de la technologie des vaccins vivants atténués

L'historique de la recherche et du développement des vaccins vivants atténués humains est relativement long et la technologie est relativement mature. Les avantages des vaccins vivants atténués se manifestent principalement dans: (1) Parce qu'ils sont des agents pathogènes vivants, les vaccins vivants atténués ont une très forte immunogénicité, ce qui peut stimuler le corps à produire des cellules B et T à mémoire spécifiques, et en même temps activer l'humorale immunité et immunité cellulaire, protection à long terme ou même à vie, présente les avantages d'une forte immunité et d'une longue durée d'action [106], la vaccination par voie naturelle d'infection peut également induire une immunité muqueuse, permettant au corps d'obtenir une plus large gamme d'immunité. protection [107]; (2) En raison de l'induction d'une forte réponse immunitaire, les vaccins vivants atténués n'ont généralement pas besoin d'ajouter d'adjuvants, et leurs doses de vaccin sont généralement inférieures [108]; (3) Étant donné que les agents pathogènes vivants ont la propriété de valeur croissante, il existe une possibilité de transmission horizontale, qui peut étendre l'effet immunitaire et renforcer la barrière immunitaire du troupeau [107]; (4) Le processus de production de vaccins vivants atténués ne nécessite généralement pas de concentration et de purification, et les prix de production des vaccins sont généralement relativement bas [109]. En plus des avantages ci-dessus, les vaccins vivants atténués présentent également certains défis. Le premier est la question de la sécurité. Étant donné que les agents pathogènes vivants sont vaccinés dans le corps humain, les vaccins vivants atténués conservent généralement une certaine virulence résiduelle, ce qui peut induire des maladies graves pour certains individus (telles que l'immunodéficience), et après la vaccination du vaccin dans le corps humain Pour diverses raisons (comme la modification génétique, etc.), les vaccins vivants atténués peuvent apparaître comme un phénomène de «retour à la virulence» [108]. De plus, comme il s'agit d'une préparation microbienne vivante, les agents pathogènes excrétés par le corps humain peuvent provoquer une pollution de l'environnement et provoquer une infection croisée [110]. Puisqu'il s'agit d'un vaccin fabriqué à partir d'un agent pathogène vivant, le vaccin vivant atténué a des exigences relativement élevées pour le stockage et le transport du produit [111]. De plus, les étapes clés du développement de vaccins vivants atténués comprennent [112]: (1) le dépistage de passage ou des sites pathogènes artificiellement mutés pour obtenir des souches atténuées; (2) la sécurité de la souche et la vérification de l'immunogénicité, qui prennent toutes deux beaucoup de temps, de sorte que le développement de vaccins vivants atténués Période très longue [108]. En plus, il existe certains risques en matière de biosécurité liés à l'isolement et à la culture de souches virales, aux travaux de recherche et d'évaluation connexes et à la production ultérieure. Le niveau de sécurité biologique des laboratoires ou des ateliers de production est élevé et l'exigence générale est le niveau de sécurité biologique trois; en outre, Pour le développement d'un vaccin vivant atténué pour une nouvelle pneumonie coronarienne, il s'agit d'un défi unique. La population est généralement sensible au nouveau virus de la couronne. Les personnes âgées et les personnes atteintes de maladies sous-jacentes sont plus malades après l'infection, les enfants et les nourrissons sont également atteints de la maladie et les femmes enceintes sont vulnérables. [113, 114]. Par conséquent, il est nécessaire que tous les groupes d'âge soient couverts pour la recherche et le développement; cependant, les fonctions du système immunitaire des enfants sont souvent plus faibles que celles des adultes,

Avec le développement de la technologie de recombinaison génétique, de nouvelles formes de technologies de recherche et de développement de vaccins vivants atténués se développent également. Un vaccin vivant atténué combinant le virus de la grippe et le nouveau coronavirus de recombinaison génétique actuellement en cours de développement par l'Université de Hong Kong en Chine devrait entrer dans les essais cliniques dans un proche avenir [116], la conception du vaccin est basée sur le développement d'un vivant souche de virus de la grippe dépourvue de la protéine NS1, ce qui réduit la virulence du virus de la grippe tout en maintenant une forte immunogénicité, puis par génie génétique l'expression du nouveau coronavirus sera dopée Le gène de la région de liaison au récepteur de la protéine (protéine S) est intégré dans le génome du virus de la grippe pour exprimer spécifiquement la protéine de la région RBD de la protéine de pointe du coronavirus à la surface du virus de la grippe, induisant ainsi le corps à produire et à cibler en même temps après l'injection dans le corps humain. La réponse immunitaire du virus de la grippe et du nouveau virus de la couronne a pour effet de protéger à la fois le virus de la grippe et le nouveau virus de la couronne [117]. Le vaccin est vacciné par pulvérisation nasale, ce qui devrait produire une meilleure réponse immunitaire que les souches de grippe sauvage [118]. En outre, la recherche et le développement de vaccins atténués introduisent également de nouveaux moyens techniques, tels que la culture de souches virales «d'adaptation au froid»,

(3) Progrès des nouveaux vaccins contre la pneumonie coronarienne développés avec la technologie des vaccins vivants atténués

À l'heure actuelle, les nouveaux vaccins contre la pneumonie coronarienne développés avec la technologie du vaccin vivant atténué sont au stade de la recherche préclinique, et aucun nouveau vaccin contre le coronavirus développé avec la technologie du vaccin vivant atténué n'est entré dans les essais cliniques dans le monde.

Différents types de plates-formes de recherche et de développement de vaccins ont leurs propres avantages et limites (tableau 5). Dans la situation d'une pandémie mondiale de nouvelle pneumonie coronarienne, la vaccination est le moyen le plus efficace de répondre et de contrôler l'épidémie. Le développement de vaccins nécessite une évaluation systématique des essais cliniques du point de vue de l'innocuité et de l'efficacité, mais la prévention et le contrôle de l'épidémie doivent pleinement tenir compte de la disponibilité des vaccins (y compris l'approvisionnement à court terme), de l'accessibilité et de l'équité de l'utilisation des vaccins. Aucun vaccin ne peut lutter contre les maladies infectieuses pandémiques en peu de temps. La recherche et le développement de vaccins doivent être basés sur une perspective plus large, une recherche et développement parallèle multi-technologie et une recherche et développement accélérée multi-canaux.