Médicaments à petites molécules dans l'immunité tumorale

Médicaments à petites molécules dans l'immunité tumorale. L'immunothérapie, qui utilise les voies immunitaires pour traiter le cancer, devient rapidement un traitement anticancéreux reconnu après la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie.

Les stratégies d'immunothérapie comprennent la suppression des «points de contrôle» à la base d'anticorps, la thérapie adoptive par les lymphocytes T et la vaccination thérapeutique. Utiliser des anticorps monoclonaux (mAb) contre la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), le récepteur de mort programmée 1 (PD-1) ou le ligand de mort programmé 1 (PD-L1) pour le blocage des points de contrôle. fabriqué en immunothérapie anticancéreuse.

 

Malgré ses avantages, l'immunothérapie n'a réussi que chez un petit nombre de patients, et les biomarqueurs qui prédisent globalement son efficacité n'ont pas encore été déterminés. La réponse immunitaire au cancer est généralement limitée par trois principaux goulots d'étranglement: (i) la reconnaissance des cellules tumorales comme «non-soi», (ii) la tolérance immunitaire périphérique et (iii) l'immunosuppression dans le microenvironnement tumoral ( TME). L'immunothérapie elle-même, ou en combinaison avec d'autres stratégies, est préférable pour surmonter ces goulots d'étranglement. Jusqu'à présent, diverses thérapies combinées ont été testées, mais les effets sont limités en raison d'un manque de synergie ou d'une toxicité inacceptable.

 

Ici, l'utilisation de thérapies à petites molécules peut s'avérer utile car ces produits présentent de nombreux avantages par rapport aux anticorps monoclonaux. En particulier, les petites molécules avec des demi-vies plus courtes sont propices à des effets aigus et réversibles, et peuvent réduire les effets secondaires systémiques de longue durée. Contrairement aux anticorps, les petites molécules ciblent généralement les protéines intracellulaires et ont des caractéristiques de toxicité différentes, ce qui en fait des candidats adaptés pour une thérapie combinée.

De plus, ils peuvent être produits à un coût inférieur à celui des anticorps et ils peuvent éventuellement être administrés par voie orale. Par conséquent, de nouvelles stratégies reposent sur des connaissances moléculaires. L'accent est mis sur les petites molécules qui devraient augmenter le taux de réussite du blocage des points de contrôle contre le cancer.

 

1 Médicaments à petites molécules ciblées PD-1 ou PD-L1

L'axe fonctionnel PD-1 / PD-L1 inhibe la signalisation TCR et CD28, limitant ainsi l'amorçage optimal des cellules spécifiques de la tumeur et leur activité anti-tumorale. Actuellement, cet axe fonctionnel est principalement ciblé par les anticorps; cependant, les antagonistes PD-1 / PD-L1 de petites molécules peuvent aider à réduire la toxicité.

Certains d'entre eux fonctionnent grâce à un nouveau mécanisme de verrouillage des dimères (comme BMS-103, -142, -200, -202, -242, -1001 et -1166), qui ont de bons effets in vitro. Un autre antagoniste de petite molécule (CA-170) pour PD-L1, PD-L2 et VISTA est actuellement dans un essai de dose-augmentation de phase 1 pour les patients atteints de tumeurs solides avancées et de lymphome (300 sujets) (NCT02812875 ).

Cependant, le développement de petites molécules ciblées la voie PD-1 / PD-L1 est en retard par rapport aux anticorps monoclonaux. Cela est dû à l'hydrophobicité de l'interface PD-1 / PD-L1. Il est très difficile de concevoir des bloqueurs de petites molécules de haute affinité. .

2 Vaccins thérapeutiques

Les vaccins thérapeutiques sont conçus pour induire des lymphocytes T CD8 + spécifiques de la tumeur à produire des réponses CTL. Afin d'obtenir la meilleure activation des CTL, l'aide de cellules T CD4 + est nécessaire. Par conséquent, les vaccins thérapeutiques comprennent des antigènes spécifiques pour les cellules T CD4 + et CD8 +, ainsi que des composés qui activent les cellules DC.

La stratégie principale consiste à utiliser des peptides longs synthétiques (SLP) (environ 20 à 40 acides aminés de longueur) ou de l'ARNm ou de l'ADN codé par l'antigène, y compris les épitopes MHCI et MHCII, pour assurer l 'initiation CD8 + CTL et assistance des cellules T CD4 +, donc pour obtenir une réponse CTL forte. Ces vaccins ont montré certaines perspectives thérapeutiques dans le traitement des cancers viraux à un stade précoce.

En outre, le récent essai en cours sur le glioblastome randomisé de phase Ib (NCT02287428) montre que, selon l'analyse TCR monocellulaire, l'inoculation avec des néoantigènes multi-épitopes et personnalisé peut induire avec succès des cellules T CD4 + et CD8 + spécifiques du néoantigène dans la réponse immunitaire de la tumeur.

Cependant, tous les patients participant à l'étude ont finalement rechuté, ce qui indique que l'immunosuppression liée à la tumeur et d'autres défis sont un goulot d'étranglement important et continu.

 

3 Médicaments à petites molécules ciblées les récepteurs de type Toll

Le premier médicament d'immuno-oncologie à petite molécule approuvée par la FDA pour le traitement du carcinome basocellulaire est l'imiquimod, un dérivé d'imidazoline utilisé pour traiter les verrues génitales.

L'imiquimod cible le récepteur de type péage 7 (TLR7), un récepteur de reconnaissance de forme (PRR) qui se lie aux PAMP conservés, tels que l'ARN double brin, le lipopolysaccharide ou l'ADN CpG non méthylé. La plupart des TLR sont exprimés à la surface cellulaire, mais les TLR3, 7, 8 et 9 sont principalement situés dans les endosomes. Le motolimod (VTX-2337) agoniste TLR8 à petites molécules présente une activité anti-tumorale dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou métastatique (HNSCC) en stimulant les cellules tueuses naturelles (NK) et en augmentant la toxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps.

 

Le motolimod associé au cetuximab (un anticorps anti-EGFR) ou à la chimiothérapie conventionnelle a nécessité une diminution du nombre de Treg dans le TME et une augmentation du nombre de lymphocytes T CD8 + circulants spécifiques de l'EGFR. Par rapport au cetuximab ou à la chimiothérapie, le taux de survie sans progression (SSP) et la survie globale ont augmenté.

 

L'imiquimod, le motolimod et le resiquimod (ciblant TLR7 et TLR8) font actuellement l'objet d'une série d'essais cliniques (NCT03276832), (NCT0397626), (NCT02126579), (NCT01204684) pour le traitement des tumeurs solides, général comme adjuvants pour la vaccination. Par conséquent, la recherche sur de petites molécules pour d'autres TLR se poursuit, et le criblage à haut débit des bibliothèques de médicaments est généralement utilisé dans l'analyse cellulaire. Autres PRR, tels que les récepteurs de type NOD (NLR), les récepteurs de lectine de type C (CLR) ou les récepteurs de type RIG-I (RLR) ont été moins étudiés, mais les agonistes ciblant ces familles peuvent améliorer la réactivité immunitaire. en développement.

 

4 Médicaments à petites molécules ciblant la voie cGAS / STING

STING est un PRR sur la membrane du réticulum endoplasmique, qui se lie aux dinucléotides cycliques dans l'ADN cytoplasmique transformé par le cGAS. L'activation de la voie cGAS / STING conduit à la production d'IFN de type I, qui favorise l'activation des DC et l'initiation des lymphocytes T. Les résultats d'expériences animales sur des souris porteuses de tumeurs suggèrent que le STING peut être une cible importante pour l'immunothérapie tumorale. La voie de signalisation STING est régulée par l'exonucléotide pyrophosphatase / phosphodiestérase-1 (ENPP1), qui hydrolyse le cGAMP, régullant ainsi l'activation de la cascade de signalisation.

 

Par conséquent, les gens essaient d'activer la voie STING en inhibant ENPP1. Cependant, il existe d'autres rapports de recherche selon le signal cGAS / STING peut induire l'indoleamine-2,3-dioxygénase (IDO1; une enzyme catabolique du tryptophane qui peut induire une suppression immunitaire et une évasion immunitaire) et inhiber la réparation de l'ADN médiée homologue, inhibant ainsi la réponse immunitaire de modèle de souris de cancer du poumon de Lewis et promotion de la croissance tumorale. Ces études sont avant de comprendre pleinement les effets de la thérapie par agoniste STING, d'autres études sont nécessaires pour prouver le rôle de la voie cGAS / STING dans l'immunité tumorale.

 

5 Immunogénicité du traitement de soins standard

La radiothérapie et la chimiothérapie peuvent tuer directement les cellules tumorales, mais peuvent également améliorer l'immunité anti-tumorale. L'opinion dominante est que ces traitements peuvent provoquer la mort cellulaire immunogène, qui se caractérise par la libération d'antigènes tumoraux et de signaux de danger (tels que l'ADN cytoplasmique), qui peuvent activer les CD via PRR, tels que TLR et cGAS / STING. Lorsque le traitement standard suit l'immunothérapie, des effets significatifs ont été rapportés sur des modèles animaux précliniques.

 

À l'heure actuelle, selon les résultats de l'essai clinique de phase III KEYNOTE-189 (NCT02578680), la FDA a approuvé l'utilisation du pembrolizumab (anticorps monoclonal anti-PD-1) en association avec le cisplatine et le pémétrexed comme traitement des métastases non cancéreuses du poumon à petites cellules (CPNPC). Traitement de première intention.

 

En outre, les anthracyclines (telles que la doxorubicine) peuvent induire la production d'interféron de type I dans des modèles murins de fibrosarcome, et appauvrir sélectivement les cellules suppressives immunosuppressives dérivées de myéloïdes dans des modèles de cancer du sein de souris (MDSC) , inhibant ainsi la progression des tumeurs dans le corps. . Le récent essai de tension monocentrique de phase II (NCT02499367) a montré que, par rapport à l'anti-PD-1 seul, le cisplatine (OR 23%) ou la doxorubicine (OR 35%) associé au nivolumab (anticorps monoclonal anti -PD-1) améliorer l'effet du traitement des patients atteints d'un cancer du sein triple négatif (TNBC).

 

De même, l'atezolizumab (anticorps monoclonal anti-PD-L1) associé au paclitaxel (un médicament de chimiothérapie qui bloque la mitose en stabilisant les microtubules) a maintenant été approuvé par la FDA pour le traitement des TNBC localement ou métastatiques. Ceci est basé sur les résultats de l'essai de phase III IMpassion130 (NCT02425891), qui montre que la SSP de la polythérapie est meilleure que la chimiothérapie seule.

 

D'autres agents chimiothérapeutiques qui renforcent l'effet des inhibiteurs de point de contrôle actuellement en cours d'essais cliniques comprennent: le cyclophosphamide; les médicaments à base de platine, tels que l'oxaliplatine; et les inhibiteurs de PARP olaparib (NCT02484404; NCT02634), talazoparib (NCT03964532; NCT03330405), rucaparib (NCT03639935) et véliparib.

 

En outre, divers inhibiteurs des kinases 4 et 6 dépendant de la cycline (CDK4 / 6i), y le palbociclib et l'abémaciclib, et des médicaments anti-androgènes enzalutamide, bicalutamide (NCT03650894), GTX-024 (NCT02971761) et fulvestrant (NCT03280563).

 

6 Médicaments à petites molécules ciblant IDO1

Les médicaments à petites molécules peuvent également être utilisés pour cibler spécifiquement les inhibiteurs afin d'induire ou de restaurer la réactivité immunitaire de la TME. Une de ces cibles TME comprend IDO1. Les effets immunosuppresseurs de l'IDO1 / kynurénine comprennent l'expansion des cellules Treg et le recrutement de MDSC. IDO1 prive le tryptophane nécessaire à l'activation des CTL et antagonise la fonction effectrice des lymphocytes T CD8 + par l'expression de PD-1.

 

L'indoximod est le premier inhibiteur d'IDO1 testé chez l'homme, mais les résultats sont déroutants car ce composé peut en fait inhiber mTORC1, l'effecteur en aval d'IDO1.

 

L'épacadostat est un inhibiteur plus spécifique de l'IDO1, utilisé en association avec le pembrolizumab (anticorps monoclonal anti-PD-1), dans l'essai de phase I / II ECHO-202 / KEYNOTE-037 (NCT02178722) pour plusieurs tumeurs solides avancées Le patient a montré de bons résultats, mais l'efficacité anti-PD-1 n'a pas été augmentée dans l'essai clinique de phase III (NCT02752074) chez les patients atteints de mélanome.

 

De même, dans l'essai de phase I / II ECHO-203 (NCT02318277), l'Epacadostat et les anticorps monoclonaux anti-PD-L1 ont été bien tolérés, mais aucun effet combiné n'a été utilisé chez ces patients. Par conséquent, de nombreuses sociétés pharmaceutiques ont arrêté ou réduisent le développement des inhibiteurs d'IDO1, ce qui réduit le développement clinique précoce de ces petites molécules.

 

7 Petites molécules ciblant la voie des prostaglandines

L'un des facteurs déterminants de l'expression d'IDO1 est la cyclooxygénase 2 (COX-2), qui est une cible peu étudiée en immunothérapie tumorale, mais c'est aussi une cible courante des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) . La COX-2 catalyse la synthèse de la prostaglandine, un composé lipidique impliqué dans la réponse aux blessures et à l'inflammation. Cette enzyme s'exprimant dans plusieurs cancers, le célécoxib (un anti-inflammatoire non stéroïdien qui peut inhiber COX-2 et IDO1) est utilisé pour le traitement du cancer.

 

Une étude a mis au point un analogue du célécoxib, qui a un fort effet cytostatique sur les lignées cellulaires de mélanome et de cancer du côlon in vitro. L'inhibition simultanée de COX-2 et EGFR a un effet synergique sur la prolifération cellulaire et l'apoptose des lignées cellulaires NSCLC in vitro. Dans le modèle de souris de cancer du poumon de Lewis, le double effet inhibiteur de la mélafolone (un flavonoïde naturel) sur la COX-2 et l'EGFR peut améliorer le blocage de PD-1 en normalisant les vaisseaux sanguins et en régulant à la baisse la PD-L1. Ces études démontrent le potentiel de la thérapie combinée pour cibler plusieurs molécules liées à la tumeur en même temps.

 

En aval de la voie de signalisation COX-2 se trouve les récepteurs EP2 et EP4 couplés à la protéine G, qui se lient à la prostaglandine E2 (PGE2). Les prostaglandines envoient des signaux à travers les voies EP2 et / ou EP4 pour bloquer l'activité des DC et rediriger la différenciation des DC pour inhiber le phénotype et inhiber les macrophages, ce qui est d'une grande importance dans l'établissement d ' un environnement immunosuppresseur.

 

Par conséquent, l'intérêt des gens pour les antagonistes de petites molécules pour ces augmentations augmentées et divers antagonistes d'EP2 et d'EP4 sont en cours de développement (par exemple, AH6809, AH23848, TG6-129, TG4-155, PF -04418948, RQ-07 et RQ-15986). Application combinée de la double inhibition de l'EP2 et de l'EP4 et des inhibiteurs de point de contrôle a montré que le cancer épithélial de l'ovaire in vitro, les CTL dérivés de tumeurs augmentent la production de cytokines pro-inflammatoires spécifiques de l'antigène. Par conséquent, le contrôle de la signalisation des prostaglandines dans la TME peut améliorer l'immunité anti-tumorale, bien que des tests approfondis soient nécessaires.

 

8 médicaments à petites molécules ciblant le métabolisme de l'arginine

L'arginase est une autre cible thérapeutique potentielle pour la TME. Cette enzyme omniprésente contenant du manganèse catalyse l'hydrolyse de la L-arginine en L-ornithine et en urée, et joue un rôle important dans tous les aspects de l'inflammation. Il existe deux sous-types d'arginase chez les mammifères: l'arginase cytoplasmique Ⅰ (ARG Ⅰ) dans le foie et l'arginase Ⅱ (ARG Ⅱ) dans la matrice mitochondriale.

 

Dans TME, les MDSC et les TAM peuvent libérer une grande quantité d'ARG dans l'espace extracellulaire pour consommer localement la concentration d'arginine, altérant ainsi la transmission et la prolifération des signaux TCR. Dans la co-culture de cellules T, l'inhibiteur de l'ARG I CB-1158 (INCB001158) a bloqué la suppression immunitaire médiée par les cellules de la moelle osseuse de la prolifération des cellules T et réduit la croissance tumorale dans différents modèles de souris.

 

En outre, par rapport au groupe témoin, dans le groupe de traitement CB-1158, l'expression génique induite par l'IFN a augmenté, l'expression des cytokines inflammatoires a augmenté et les cellules NK infiltrant les tumeurs et les cellules T CD8 + ont augmenté. Actuellement, deux essais cliniques précoces (NCT02903914; NCT03910530) pour le médicament en tant que médicament unique et en association avec des anticorps monoclonaux anti-PD-1 et des inhibiteurs à molécules petites pour les tumeurs solides avancées / métastatiques sont en cours.

 

Une autre enzyme qui est abondamment exprimée dans les MDSC et les TAM est l'oxyde nitrique synthase (iNOS). iNOS hydrolyse la L-arginine en oxyde nitrique (NO), qui inhibe ensuite la fonction des lymphocytes T en interférant avec la voie de signalisation JAK3-STAT5. Lorsque l'ARG-I est inhibé, iNOS a plus de substrats pour produire du NO, ce qui conduit à une immunosuppression. Pour surmonter cela, deux inhibiteurs ARG I / iNOS, tels que NCX4016 et TA38, ont été récemment développés et seront testés dans un proche avenir.

 

 

9 Ciblage des Tregs dans TME

Les Treg peuvent exprimer la nucléotidase extracellulaire CD39 et CD73; molécules membranaires qui produisent de l'adénosine par déphosphorylation de l'ATP. L'adénosine peut alors se lier aux récepteurs A2A ou A2B à la surface des cellules T conventionnelles et s'est avérée inhiber l'infiltration des cellules T CD8 + dans des modèles murins de mélanome. L'adénosine peut également se lier au récepteur A2A sur les Treg, conduisant à l'expansion de la population de Treg et renforçant son effet immunosuppresseur in vitro. Afin d'atténuer l'inhibition de TME médiée par Treg, des antagonistes de petites molécules A2A ont été développés, tels que CPI-444, AZD4635, vipadenant, préladenant (SCH-420815, MK3814, MSD) et PBF-509.

 

Ces composés font actuellement l'objet d'essais cliniques de phase I et de phase II, seuls ou en association avec des inhibiteurs anti-PD-1 ou anti-PD-L1 pour diverses tumeurs solides (NCT02740985, NCT0408953, NCT02655822, NCT03454451 et NCT02403193).

 

Une autre cible de Treg est le récepteur orphelin γ lié au récepteur de l’affichage rétinoïque (RORγt), un facteur de transcription impliqué dans la voie IL-17 des lymphocytes T pro-inflammatoires. Les agonistes de RORγt peuvent induire la production de cytokines et de chimiokines, réduire la prolifération des Treg et inverser l'effet immunosuppresseur des cellules tumorales.

Les agonistes synthétiques de RORγt à petites molécules favorisent l'activité, la prolifération et la survie des cellules Th17 (CD4 +) et Tc17 (CD8 +), et améliorent la fonction effectrice Th17 dans les modèles murins de thérapie par cellules T adoptive. Deux essais cliniques de phase II testent les effets de ces agonistes, l'un en tant que médicament unique pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité (NCT02929862), et l'autre pour évaluer l'innocuité / tolérabilité du NSCLC seul ou en association avec des anticorps monoclonaux anti-PD-1 Sexe (NCT03396497).

 

Les résultats de ces tests sont difficiles à prédire car les cellules Th17 sont associées à un mauvais pronostic dans de nombreux types de cancer. Dans ces cas, les antagonistes de RORγt peuvent apporter des bénéfices thérapeutiques. Cependant, comme RORyt a un grand domaine de liaison de ligand lipophile, la conception des inhibiteurs est très compliquée. De plus, la stimulation de RORγt peut favoriser des maladies auto-immunes, telles que les maladies inflammatoires de l'intestin. Par conséquent, considérant que les anticorps anti-CTLA-4 et anti-PD-1 inhibiteurs de point de contrôle «classiques» peuvent également induire une auto-immunité, il est nécessaire de rappeler que ce type d'association peut entraîner de forts effets secondaires.

 

10 petites molécules ciblant les récepteurs des chimiokines

La fonction des chimiokines et de leurs récepteurs guide les cellules tumorales pour migrer vers le site de métastase et diriger les cellules immunitaires vers des tissus spécifiques. Le récepteur de chimiokine CXCR4 est souvent activé dans les cellules cancéreuses et participe à la transformation, à l'invasion, à la métastase et à la vascularisation des cellules épithéliales-mésenchymateuses. Une série d'antagonistes de petites molécules des récepteurs de chimiokine a été développée. L'un des plus connus, le plérixafor (AMD3100), a été rapporté sur l'efficacité de la leucémie lymphoblastique aiguë et de la leucémie myéloïde aiguë récidivante.Dans un modèle de souris xénogreffe de cancer du poumon à petites cellules, le plérixafor associé à une chimiothérapie peut réduire la croissance des tumeurs primaires et inhiber les métastases.

L'effet inhibiteur du plérixafor sur CXCR4 contrecarre la régulation positive de PD-L1 dépendant de CXCL12 dans la TME et le recrutement de Tregs immunosupprimés et de macrophages M2. Cette étude a utilisé un modèle murin de carcinome hépatocellulaire pour montrer que, par rapport au groupe témoin, l'inhibition de CXCR4 associée à un mAb anti-PD-1 et au sorafénib inhibait la tumeur, réduisait les métastases pulmonaires et améliorait la survie des animaux. Le récepteur de chimiokine CXCR2 est surexprimé dans divers cancers et est associé au mauvais pronostic des patients atteints d'adénocarcinome canalaire pancréatique humain.

Dans les modèles murins de cancer du pancréas, de cancer du sein et de cancer colorectal, l'inhibition de CXCR2 peut empêcher les cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse de pénétrer dans la TME, de sorte que certaines personnes suggèrent qu'elle soit utilisée pour augmenter la sensibilité des tumeurs à l'immunothérapie. Actuellement, un essai non randomisé de phase I / II recrute des patients atteints de mélanome pour tester l'innocuité et l'efficacité du double inhibiteur CXCR1 / 2 SX-682 en monothérapie ou en association avec un anticorps monoclonal anti-PD-1 ( NCT03161431). D'autres produits de chimiokine qui ciblent de petites molécules sont évalués en tant que médicaments uniques ou bloqueurs de points de contrôle combinés dans des essais précliniques et cliniques.

Ceux-ci l'antagoniste CXCR2 AZD5069 (NCT02583477), l'inhibiteur CXCR4 X4P-001 (NCT02923531), l'inhibiteur CCR2 PF-413609, l'inhibiteur CCR5 maraviroc (NCT03274804), l'antagoniste CCR2 / 5 BMS-813160 (NCT034) NCT03674567).

 

 

Points de vue

Le domaine de l'immunothérapie tumorale se développe de manière explosive et une étape de régulation dirigée et spécifique de la réponse immunitaire par de petites molécules se dessine. Il existe de nombreux développements passionnants, et il est probable que dans un proche avenir, de nouvelles molécules seront utilisées en combinaison avec des anticorps monoclonaux bloquants anti-PD-1 / PD-L1 ou anti-CTLA4. La nouvelle stratégie thérapeutique d'induction de la dégradation de protéines spécifiques par la technologie de la chimère ciblée par dégradation des protéines (PROTAC) augmente le nombre de cibles potentielles de petites molécules et élargira les options de manipulation des réponses immunitaires.On s'attend à ce que ces nouvelles technologies, ainsi que d'autres nouveaux développements de médicaments, élargissent davantage la bibliothèque de méthodes de traitement du cancer à l'avenir.

Le ciblage des voies de signalisation PD-1 / PD-L1 et CTLA-4 en immunothérapie peut induire des réponses CTL anti-tumorales efficaces chez divers patients cancéreux. Cependant, seuls certains patients répondent et les combinaisons de traitements disponibles sont généralement compatibles avec des événements indésirables graves. Par conséquent, tout en avant la toxicité, de nouvelles options de traitement sont essentielles pour améliorer encore l'efficacité de l'immunothérapie tumorale. Et les médicaments à petites molécules offrent la possibilité d’améliorer le taux de réussite du traitement.Par rapport à la plupart des anticorps, les petites molécules peuvent facilement pénétrer dans les tissus, de sorte qu'elles peuvent agir directement sur les cibles extracellulaires et intracellulaires pour améliorer l'immunité anti-tumorale.

 

De plus, leur demi-vie est généralement très courte, ce qui réduit leurs risques de réactions indésirables. En raison de ces caractéristiques, le développement de stratégies à base de petites molécules dans le domaine de l'immunothérapie anticancéreuse a suscité un grand intérêt. Comment choisir une combinaison de chimiothérapie et d'immunothérapie basée sur des mécanismes moléculaires connus est un défi persistant à cet égard. En outre, l'accent doit être mis sur l'optimisation du dosage et du calendrier de ces thérapies combinées afin de maximiser la synergie. La chimio-immunothérapie a de nombreuses cibles à évaluer, et seules quelques combinaisons ont été évaluées ou sont actuellement testées.Par conséquent, l'avenir de la chimio-immunothérapie est encore vaste et passionnant.

 

 

(source: internet, référence uniquement)